心臓血管系副作用(QT延長作用)を有する薬物の3次元定量的構造活性相関解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590048
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山乙 教之 北里大学, 薬学部, 助手 (60230322) ; 松下 泰雄 北里大学, 薬学部, 講師 (40050653) ; 合田 浩明 北里大学, 薬学部, 助教授 (60276160) ; 中込 泉 北里大学, 薬学部, 助手 (30237242)
• Keywords: 配座解析 / 分子重ね合わせ / 結合配座 / QT延長作用 / HERGチャネル

Research Abstract

1 CAMDASによる配座集団の生成
CAMDASプログラムは、高温分子動力学計算を行って一定時間ごとに配座をサンプリングし、サンプリングした配座をエネルギー極小化した後、2面角の値を基準にクラスタリングして、エネルギー極小配座の代表集団を自動的に生成する。
QT延長作用を持つ複数のリガンド化合物(E4031、dofetilide、almokalant、terfenadine、cisapride, haloperidol、sotalol)に対して、初期構造及び分子力場のパラメータファイルを作成し、これを入力ファイルとしてCAMDASプログラムを用いて配座集団の生成を行った。
2 分子量ね合わせプログラムによる結合配座の決定
分子重ね合わせプログラム(SUPERPOSE)では初めに、リガンド分子に対して、疎水性、水素結合受容性、水素結合供与性、水素結合供与/受容性、正の電荷、負の電荷を持つ原子団にそれぞれ特性球を置き、分子を特性球で表現する。そして、3次元空間内で異なる化合物の配座同士を並進、回転させながら重ね合わせ、同一特性の原子団が最も良く重なる配座の組み合わせを求める。このプロセスを全リガンド化合物に行うことによって、標的タンパクに対するリガンドの結合配座と重ね合わせ(アラインメント)を推定することができる。
1で得られた配座集団に対して、分子重ね合わせプログラムを使って重ね合わせを行い、各リガンド化合物の結合配座の推定を行った。これらの結合配座に共通する特性原子団(疎水性:2、水素結合供与性又は正の電荷:1、水素結合受容性:2)とその配置をQT延長作用に関与する三次元ファーマコフォアと推定した。