2004 Fiscal Year Annual Research Report
心臓血管系副作用(QT延長作用)を有する薬物の3次元定量的構造活性相関解析
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15590048
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| Research Institution | School of Pharmaceutical sciences, Kitasato University |
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Principal Investigator |
広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
合田 浩明 北里大学, 薬学部, 助教授 (60276160)
松下 泰雄 北里大学, 薬学部, 講師 (40050653)
山乙 教之 北里大学, 薬学部, 助手 (60230322)
中込 泉 北里大学, 薬学部, 助手 (30237242)
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| Keywords | HERGチャネル / QT延長 / 結合配座 / ホモロジーモデリング / リガンドドッキング |
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| Research Abstract |
1 I_<Kr>チャネルのポア領域のモデリング
I_<Kr>チャネルのポア領域はHERGの6回膜貫通ヘリックス(S1-S6)上にある。ポアを構成するHERGのS6上のアミノ酸(Tyr652、Phe656)を置換する事によって、薬物のチャネル結合が影響を受けるという報告があり、薬物の結合部位はポア領域にあることが示唆されている。そこで、HERGと同じカリウムチャネルであり立体構造がX線結晶解析により明らかになっているKcsA(PDBcode:1R3J)(HERGに対する性質が同じアミノ酸の相同性は48%)をテンプレート構造として、HERGのポア領域(611-668)の立体構造モデルを、ホモロジーモデリングソフト(FAMS)を使って作成した。得られたポアモデルに対して、アミノ酸側鎖のぶつかりを解消するため、SYBYLを用いてエネルギー極小化計算を行った。
2 結合部位の探索
ポアモデル上のリガンド結合部位を、タンパク表面の疎水性を利用した結合部位探索プログラムHBOPを用いて探索した。その結果、薬物との関与が実験より示唆されるアミノ酸Tyr652、Phe656を含む領域に結合部位が検出された。
3 複合体モデルの構築
検出された結合部位のアミノ酸の周囲4Åの領域に対して、SYBYLを使って昨年度求めたリガンドの結合配座をドッキングさせ複合体モデルを作成した。
4 精密化
得られた複合体モデルに対して、SYBYLを用いてエネルギー極小化計算を行ってポア領域のリガンド結合部位の立体構造をリガンドに誘導適合させ、HERG-リガンド複合体の立体構造を決定した。その結果、良好なリガンド結合様式が得られた。
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Research Products
(4 results)
