血小板PAF受容体と連携したグアニルシクラーゼが関わる新規なシグナル伝達系の解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590063
• Research Institution: University of Shizuoka
• Principal Investigator: 三輪 匡男 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10046287)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉成 浩一 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (60343399) ; 菅谷 純子 静岡県立大学, 薬学部, 助教授 (30098131)
• Keywords: 血小板 / PAF / 血小板活性化因子 / グアニルシクラーゼ / シグナル伝達 / 脱凝集

Research Abstract

血小板は様々な化学的あるいは免疫学的刺激を受けると、受容体を介した細胞内情報伝達経路を経て形態変化を起こし、細胞膜表面に接着分子を発現して血管内皮細胞に接着・凝集する。PAF-受容体複合体からPAF分子が解離されると血小板膜上のPセレクチン発現量の低下とともに脱凝集反応が惹起される。この脱凝集反応時に、膜結合型グアニルシクラーゼが活性化され細胞内cGMPレベルが上昇するシグナル伝達系の存在を明らかにし、PAF刺激による血小板活性化時のシグナル伝達系とは異なり百日咳毒素により抑制されることから、血小板PAF受容体が二方向性の伝達経路に連携していること、即ちPAF分子が結合し細胞が活性化される経路とPAF-受容体複合体からPAF分子が解離した際に機能するシグナル伝達経路により血小板が制御されていることを明らかにした。これら研究成果を背景に、緑茶カテキンの主成分であるEGCGの血小板脱凝集惹起反応を解析した。EGCG(130μM)を単独で作用させるとPAF刺激し凝集した血小板の解離反応が惹起されるが、血小板内cGMPレベルをあらかじめ亢進させておくと8μMでも脱凝集反応が惹起されること、すなわち、細胞内cGMPレベルを亢進させる薬剤とEGCGを共投与すると血栓形成初期段階に認められる凝集血小板を解離する作用が亢進することを明らかにした。本研究で得られた知見は血栓症の予防・治療薬開発に応用出来ると期待される。

Research Products

• [Publications] J.Sugatani et al.: "The induction of human bilirubin UDP-glucuronosyltransferase mediated through a distal enhancer module by flavonoids and xenobiotics"Biochem.Pharmacol. 67(5). 989-1000 (2004)
• [Publications] J.Sugatani et al.: "Tea polyphenols inhibit acetyl-CoA : 1-alkyl-sn-Glycero-3-phosphocholine acetyltransferase(a key enzyme in PAF biosynthesis)and PAF-induced platelet aggregation"Intern.Arch.Allergy Immunol. 印刷中.
• [Publications] 菅谷純子, 三輪匡男: "廣川タンパク質化学第4巻"廣川書店. 12 (2003)