新しい展開に基づく脳神経治療薬の開発に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590072
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: 高橋 典子 星薬科大学, 薬学部, 助教授 (50277696)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 正博 星薬科大学, 薬学部, 助手 (80328921) ; 福井 哲也 星薬科大学, 薬学部, 教授 (90111971)
• Keywords: アセトアセチルCoA合成酵素 / ケトン体 / 脳 / コレステロール / HMG-CoA還元酵素 / CoAトランスフェラーゼ / in situ / 海馬

Research Abstract

アセトアセチルCoA(AA-CoA)合成酵素(AA-CoA synthetase : AACS)はケトン体であるアセト酢酸を特異的に活性化する新規のリガーゼであり、哺乳動物において様々な組織に発現する。古くから知られているケトン体利用酵素であるサクシニルCoA;3-オキソ酸CoA転移酵素(CoA transferase : SCOT)がミトコンドリア画分に存在しエネルギー産生に関与するのに対し、AACSはサイトゾル画分に存在しコレステロールや脂質の生合成に関与している可能性が示唆されている。申請者はAACSがラットやヒトの脳組織で高発現することを明らかにしたが、本酵素の脳組織における役割については不明な点が多い。そこでAACSによるケトン体代謝の脳組織における役割を検討するため、脳の各領域における本酵素遺伝子及びタンパク質の発現の局在性及び、脂質代謝系酵素遺伝子のin situ発現分布を調べた。まず、ラット主要臓器におけるAACSの遺伝子発現をRT-PCR法によって検討したところ、脳組織では他の臓器に比べ本酵素が高発現すること、並びに、脳の各領域のAACSの発現分布をNorthern blot analysis及びWestern blot analysisによって検討したところ、中脳・橋・延髄等で特に高発現していることを確認した。次に、in situ hybridization法を用いてラット脳切片を調製し、AACS及びその他の脂質代謝系酵素の特定発現部位を検討したところ、ケトン体利用酵素であるAACS及びSCOTの発現分布は大きく異なり、AACSは海馬錐体細胞層や小脳白質細胞層に高発現し、SCOTは視床下部室傍核や小脳核などの特定細胞群に高発現していた。また、AACS遺伝子の発現分布はコレステロール合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素遺伝子の分布と相似していた。脳内でのコレステロール合成・代謝は、ニューロステロイドの基質供給や細胞膜のドメイン機能の制御、アルツハイマー病に代表される記憶障害等に重要な関連があるとされていることから、AACSは記憶や運動調節を司るこれらの領域においてケトン体からのコレステロール合成を通じて重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Ohgami M., Takahashi, N.et al.: "Cloning, characterization and expression of human acetoacetyl-CoA synthetase, a novel cytosolic ketone body-utilizing enzyme"Biochemical Pharmacology. 65(6). 989-993 (2003)