グリア細胞の脳保護作用を利用した治療戦略の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590078
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 谷口 隆之 京都薬科大学, 薬学部・病態生理学, 教授 (10111957)
• Keywords: ミクログリア / アストロサイト / アルツハイマー病 / アミロイドβクリアランス / ファゴサイトーシス / 熱ショック蛋白質-90 / サイトカイン / 神経保護作用

Research Abstract

アルツハイマー病(AD)の病理所見として多数の老人斑の形成、そしてその周辺へのミクログリアの集積が挙げられる。老人斑の主要構成成分であるアミロイドβ(Aβ)は生理的条件下でも産生されており、産生と分解・代謝のバランスが保たれなくなることにより、蓄積すると考えられている。そのため、AD治療・予防の観点からも、このバランス調節機構を理解することは重要である。本研究では、in vivo系におけるAβプラークの形成とミクログリアの関係を解析した。PSAPPトランスジェニックマウスの脳内において、著しいAβプラークの形成およびそのプラークへの活性化ミクログリアの集積が認められた。しかしながら、この変異マウスでは顕著な神経細胞の脱落は認められていない。また、Aβ1-42(Aβ42)を海馬実質内に投与したラットにおいてもAβプラークおよび活性化ミクログリアの集積が確認されたが、脳内Aβ42量は時間依存的に減少していった。最近、我々はin vitroミクログリア培養系でストレス蛋白質のHsp90がミクログリアを活性化し、Aβ42の貪食作用を促進することを明らかにしている。今回のラット海馬実質内へのAβ42投与による検討では、Hsp90の同時投与により脳内サイトカイン量の増加およびAβ42量の減少促進が示された。活性化ミクログリアによる炎症性サイトカインはADにおける神経細胞死を誘導すると考えられてきたが、近年では一部の炎症性サイトカインの神経保護作用が明かとなっている。さらに、ADにおけるAβワクチン療法の検討では、Aβプラークに結合した抗Aβ抗体がミクログリアを活性化しAβ貪食作用を促進するメカニズムが提唱されている。以上のことから、活性化ミクログリアはADにおいて代償性神経保護に関与することが示唆される。

Research Products

• [Publications] Kazuyuki Takata et al.: "Heat shock protein-90-induced microglial clearance of exogenous amyloid-β1-42 in rat hippocampus in vivo."Neuroscience Letters. 344・2. 87-90 (2003)
• [Publications] Yoshihisa Kitamura et al.: "Involvement of WAVE and Rac1 in the phagocytosis of amyloid-β(1-42) in rat microglia."Journal of Pharmacological Sciences. 92・2. 115-123 (2003)
• [Publications] Yoshihisa Kitamura et al.: "Intracerebroventricular injection of microglia protects against focal brain ischemia."Journal of Pharmacological Sciences. (印刷中). (2004)