Notchシグナル遺伝子操作による心血管形成の分子メカニズムの解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590175
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 富松 宏文 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (90197939)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小久保 博樹 国立遺伝学研究所, 系統生物研究センター, 助手 (10270480) ; 富田 幸子 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (40231451)
• Keywords: Notchシグナル / 心血管 / 形態形成 / hesr遺伝子 / マウス

Research Abstract

Notchシグナル伝達系は細胞間相互作用の重要な構成要素の一つで、多くの組織や器官形成に重要な役割を果たすことが示され、心臓血管形成においてもNotch1,2,4,Delta4やJag1などの関与が示唆されてきた。我々は、Notchシグナル伝達系の標的遺伝子であり転写因子であるHairy and Enhancer of splitに注目して新たな遺伝子群をクローニングし、Hairy and E(spl)-related(hesr)1,2,3と命名した。この遺伝子群の機能を解析するため、全てのノックアウトマウスを作出したが、hesr1及び3のノックアウトホモマウスは生存、生殖可能で、発生過程における異常は認められなかった。これに対してhesr2ノックアウトホモマウスは、その多くが生後2〜10日の間に、体重の増加をほとんど伴わずに死亡した。生体内での心機能を判定するため超音波診断装置(HITACHI/PMS HDI-5000 Sono CT SRES・PMS CL15-7 high frequency linear probe)を用いて解析した。M-モードでは、fractional shorteningの著しい低下が認められた。カラーおよびパルスドップラーで観察すると、三尖弁および僧帽弁の逆流と、VSDを経由した右心室から左心室への血流が確認された。解剖の結果、その心臓が著しく拡大し、三尖弁および僧帽弁の形成が不全で、心室中隔欠損及び心房中隔2次孔欠損がみられた。これらの結果よりhesr2遺伝子が、心臓形成に重要な役割を果たすことが示唆された。

Research Products

• [Publications] 岩崎純一, 富田幸子, 森 善樹, 富松宏文, 他4名: "マウスの心電図計測法"呼吸と循環. 52(2). 203-206 (2004)
• [Publications] Kokubo H, Miyagawa-Tomita S, Tomimatsu H. et al.: "Function analysis of hesr genes in cardiovascular development"Weinstein Cardiovaseular Development Conference. 102 (2003)
• [Publications] 小久保博樹, 富田幸子, 富松宏文, 他3名: "心臓形態形成におけるhesr遺伝子群の機能解析"第38回日本小児循環器学会. 19(3). 268 (2003)
• [Publications] 小久保博樹, 富田幸子, 富松宏文, 他3名: "心血管形成におけるhesr遺伝子の機能解析"第26回 日本分子生物学会. 883 (2003)
• [Publications] 小久保博樹, 富田幸子, 富松宏文, 他3名: "心血管形成におけるhesr遺伝子の機能解析"第2回心臓血管形態形成研究会. 5 (2003)