加齢によるNO産生遊離機能低下の機序解明と内皮細胞機能改善の試み

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590220
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 片野 由美 山形大学, 医学部, 教授 (70018696)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石幡 明 山形大学, 医学部, 助手 (40232326)
• Keywords: 加齢 / 内皮細胞 / NOS発現量 / COX発現量 / 心筋 / 冠血管 / NO産生遊離量 / PGI_2産生遊離量

Research Abstract

【目的】申請者のこれまでの老化研究の結果から,加齢に伴い内皮細胞機能,特にNOの産生遊離機能が特異的に低下していること,このNOの産生遊離機能の低下が加齢に伴う循環器疾患の発症や進展に深く関わっている可能性を示唆してきた.しかし,NOの産生遊離機能低下の機序は解明されていない.一方,NOの産生遊離機能低下を代償するが如く,血管拡張性プロスタノイド(主にPGI_2)の産生遊離機能は老化により増加していることを見出した.本年度は,NOの産生遊離機能が加齢によって低下する機序およびPGI_2産生遊離機能増加の機序と役割について検討した.【方法】3(若齢)と27カ月齢(老齢)のFisher 344 rat(♂)から摘出した心臓をLangendorff式に定圧灌流し、左心室内圧とその一次微分、心拍数、coronary fllowを測定した.冠流出液を定時的に採取し,NOとPGI_2を定量した.また心筋および胸部大動脈のeNOS, iNOSおよびCOX1,COX2の発現量を測定した.【結果】1)ET-1やAng IIによる冠血管収縮作用は,若齢に比べ老齢ラットで顕著であった.この時の老齢ラットの灌流液中のNO遊離量は若齢ラットに比べ有意に減少していた.一方,PGI_2の遊離量は老齢ラットで有意に増加した.そこでそれらの機序について検討した.1)老齢ラットにおけるNO産生遊離機能低下の機序の検討:eNOSとiNOSの発現量に加齢変化は認められなかった.この結果は,老化に伴うNO産生遊離量低下にはNO合成酵素発現量以外の機序が関与していることを示唆している.2)PGI_2の遊離量増加と比例してCOX-1,COX-2の発現量増加が認められた.現在,上記以外NOの産生遊離機能低下の機序およびPGI_2の遊離量増加の意義,加齢により低下するNOの産生遊離機能改善を試みている.

Research Products

• [Publications] 大垣友子: "Urotensin IIは、若齢および老齢Fischer 344ラットの灌流心臓において、内皮依存性に冠血流を増加させる"山形大学紀要(医学). 21. 121-129 (2003)
• [Publications] A.Tezuka: "Age-related alterations in the contractile responses to acetylcholine, muscarinic cholinoceptors and cholinestirase activities in jejunum and colon of the male Fischer 344 rats"Experimental Gern tology. 39. 91-100 (2004)
• [Publications] T.Shishido: "Chronic hypertriglyceridemia in young Watanabe heritable hyperlipedemic rabbits impaired endothelial and medial smooth muscle"Life Sci. 74. 1487-1501 (2004)