ミクログリア活性化による神経保護作用の機序解明と神経変性疾患への細胞治療応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590229
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 秀 和泉 広島大学, 医学部, 教務員 (20253073)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 仲田 義啓 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (40133152)
• Keywords: ミクログリア / ATP / 神経保護作用 / TNF / P2X_7受容体 / LPS / IL-6

Research Abstract

ミクログリアは脳虚血や脳傷害時に速やかに活性化され、また、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患においても病巣部へ集積し活性化されることが認められている。しかし、ミクログリアの活性化が神経変性の原因なのか結果なのか、つまり傷害的役割を果たすのか保護的なのかいまだに一致した答えは得られていない。一方、ATPは神経傷害時に大量に細胞外へと放出されミクログリアを活性化することが知られている。研究代表者は、ラット新生児脳初代培養から調製したミクログリアと神経細胞の共培養系を確立し、ATPで活性化されたミクログリアはグルタミン酸誘発細胞死から神経細胞を保護すること、その効果はイオンチャネル型P2X_7受容体活性化を介することを明らかにした。研究代表者はすでにミクログリアのP2X_7受容体刺激により腫瘍壊死因子(TNF)が放出されることを報告しているが、今回明らかとなったATP活性化ミクログリアの神経保護作用は、TNF変換酵素阻害薬TAPI-2やTNF中和抗体により有意に抑制されたことから、TNFが中心的役割を果たすことが示された。また、リコンビナントTNF蛋白そのものに神経保護効果があることも確認された。しかし、ミクログリアの神経保護作用はTNFの阻害によって完全には消失しないこと、TNF単独では効果を発揮するためにより高濃度が必要とされることなどから、TNFはミクログリアからともに放出される他の液性因子と協力して神経保護効果を発揮する可能性が考えられる。現在までに、IL-6の役割を検討したがIL-6中和抗体には抑制効果は認められなかった。一方、LPS刺激はミクログリアから大量のTNFを放出するにも関わらず、神経保護効果は示さなかった。現在、ミクログリアからATPあるいはLPS刺激に応じて放出される因子の同定とその役割について、詳細に検討を行っている。

Research Products

• [Publications] T.Suzuki, I.Hide, K.Ido, S.Kohsaka, K.Inoue, Y.Nakata: "Production and release of neuroprotective tumor necrosis factor by P2X_7 receptor-activated microglia"Journal of Neuroscience. 24(1). 1-7 (2004)