新規アダプター分子群によるTGFβ情報伝達の制御機構

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590248
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 土田 邦博 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (30281091)
• Keywords: アクチビン / マイオスタチン / アクチビン / マイオスタチン受容体 / PDZタンパク質 / フォリスタチン / FLRG / プロテオミクス / 筋ジストロフィー

Research Abstract

TGF-βファミリーの中で、アクチビンとマイオスタチンの情報伝達機構に着目し、その詳細な制御機構を解析した。アクチビンとマイオスタチンは細胞膜上のアクチビンタイプII受容体(ActRII)を介して情報伝達を行う。ActRIIのカルボキシル末端にはアダプター分子としてARIP(activin receptor-interacting protein)と呼ばれるPDZタンパク質が会合し、受容体の局在化、情報伝達の統合に関与する。本年度は特にアクチビン/マイオスタチン受容体に会合しその作用を増強するPDZ分子,ARIP3について解析を行った(Mol Cell. Endo.2004)。
次に、アクチビン及びマイオスタチンの細胞外の制御分子である、フォリスタチン(FS)およびFLRGについての解析を行った。FLRGの性周期における発現変化、ヒト子宮内膜・胎盤での発現を検討し、FSとの差異を明らかにした(J. Clin. Endo. Metab.2003)。FSは強い肝再生作用を有するが、アクチビン受容体発現量の変動がその作用機序の一つであることを示した。FSとFLRGはアクチビンに対して高い親和性で結合しその作用を中和する因子であるが、マイオスタチン及びFLRGのELISA定量法を確立し、FSとFLRGの血液中の主要な結合分子はむしろマイオスタチンであることをプロテオミクスの手法を用いて証明した。マイオスタチンが筋分化を抑制する因子であることに着目し、骨格筋特異的FLRGトランスジェニック(Tg)マウスを作製した。得られた数系統のラインにおいて、上腕三頭筋、大腿四頭筋、腓腹筋において2倍程度の筋肉量の顕著な増加、体脂肪量の激減が見られた。そこで、FS, FLRG及び関連因子の筋ジストロフィー・抗肥満の治療薬としての有用性の検討を開始した(Current Drug Target 2004)。

Research Products

• [Publications] K.Y.Arai, K.Tsuchida, K.Uehara, K.Taya, H.Sugino: "Characterzation of rat follistatin-related gene(FLRG) : effects of estrous cycle stage and pregnancy on its mRNA expression in rat reproductive tissues"Biology of Reproduction. 68. 199-206 (2003)
• [Publications] M.Yokozeki, E.Afanador.M.Nishi, K.Kaneko, C.Deng, K.Yokode, K.Tsuchida, 他2人: "Smad3 is required for enamel biomineralization"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 305. 684-690 (2003)
• [Publications] H.Q.Wang, K.Takebayashi, K Tsuchida M.Nishimura, M., Y.Noda: "Follistatin-related gene(FLRG)expression in human endometrium : sex steroid hormones Regulate the expression of FLRG in cultured human endometrial cells"J. Clin. Endo. & Metab.. 88. 4432-4439 (2003)
• [Publications] M.Funaba, T.Ikeda, M.Murakami, K.Ogawa, K.Tsuchida, H.Sugino, M.Abe: "Transcriptional activation of mouse mast cell protease-7 by activin and transforming growth factor-β is inhibited by microphthalmia-associated transcription factor"J. Biol. Chem.. 278(52). 52032-52041 (2003)
• [Publications] H.Miyamoto, T.Murakami, K.Tsuchida, H.Sugino, S.Tashiro: "Tumor-stromal interaction of human pancreatic cancer : acquired resistance to anticancer drugs and proliferation regulation are dependent on extracellular matrix(ECM)proteins"Pancreas. 28(1). 38-44 (2004)
• [Publications] K.Tsuchida: "Activins, myostatin and related TGF-β family members as novel therapeutic targets for endocrine, metabolic and immune disorders(Review)"Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders. 4. 159-168 (2004)
• [Publications] K.Takamura, K.Tsuchida, H.Miyake, S.Tashiro, H.Sugino: "Possible Endocrine Control by Follistatin 315 during Liver Regeneration Based on Changes of Activin Receptor after Partial Hepatectomy in Rat"Hepato-Gastroenterology. (印刷中). (2004)
• [Publications] K.Tsuchida, M.Nakatani, T.Matsuzaki, 他8人: "Novel factors in regulation of activin signaling"Mol. Cell. Endo. (印刷中). (2004)
• [Publications] K.Tsuchida, M.Nakatani, N.Yamakawa, 他3人: "Activin isoforms signal through type I receptor serine/threonine kinase ALK7"Mol. Cell. Endo. (印刷中). (2004)