全身性自己免疫疾患モデルマウスにおける免疫寛容破綻を規定する遺伝子の探索

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590282
• Research Institution: Toin University of Yokohama
• Principal Investigator: 西村 裕之 桐蔭横浜大学, 工学部, 教授 (60189313)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127) ; 小寺 洋 桐蔭横浜大学, 工学部, 助教授 (80205426)
• Keywords: 全身性自己免疫疾患 / 疾患感受性 / 遺伝連鎖解析 / 免疫寛容 / ゲノムマッピング / New Zealand系マウス / NZB系マウス / NZW系マウス

Research Abstract

【目的】全身性自己免疫疾患にはB1細胞とTh細胞の双方の機能異常が関わると考えられ、それらの細胞機能に関わる多数の遺伝子の個性が疾患感受性を規定していると考えられる。ヒトおよびマウスの全身性自己免疫疾患を対象とした遺伝連鎖解析が試みられ、すでに多数の疾患感受性遺伝子座が報告されているが、自己免疫病態表現の遺伝支配は複雑な様相を呈し、発症機序において中心的な役割を果たしている、自己に対する免疫寛容の破綻をもたらす遺伝子座は未だ明不明である。全身性自己免疫疾患を自然発症するNZB系マウス並びに自己免疫疾患感受性遺伝子を持つNZW系マウスは外来抗原に対して特異的な免疫寛容を誘導することが困難であることが古くから知られている。そこで本研究ではこれらのマウス系の免疫寛容誘導能の欠如を規定する遺伝子座を明らかにし、責任遺伝子を同定することを目的とする。
【方法】精製ウシIgG(BGG)溶液より超遠心分離(300,000g)によって凝集物を除去し、免疫寛容原性BGGを得た。このBGG(6.6mg)を6週齢のNZB,NZW,(NZB x NZW)F_1,C57BL/6,DBA/2マウスの腹腔に投与して免疫寛容を誘導した。12日後にFCAとともにBGGによって免疫し、22日後に抗原特異的な免疫寛容の成立を比較した。さらに(NZB x C57BL/6)F_1マウスのintercrossを行って得られる一群のF_2マウスについて同様に免疫寛容誘導能を測定し、各個体のゲノムのマイクロサテライトDNA genotypeに基づいて、責任遺伝子座を検索した。
【結果】正常マウス系(DBA/2およびC57BL/6)の免疫寛容誘導群では抗BGG抗体価は未処置群の1/100ないし1/1000と顕著に低く、ほぼ完全な免疫寛容誘導が認められるのに対し、NZB,NZWおよび(NZB x NZW)F_1マウスでは数分の1ないし1/10にとどまり免疫寛容誘導は不完全であることが確認された。(NZB x C57BL/6)F_2マウスにおいて責任遺伝子座のゲノムワイドマッピングを行った結果、第一染色体テロメア領域に責任遺伝子の存在が示唆された。現在さらに詳細な解析を進めている。

Research Products

• [Publications] Nakamura K. et al.: "Genetic dissection of anxiety in autoimmune disease."Human Molecular Genetics. 12. 1079-1086 (2003)
• [Publications] 小寺 洋 他: "修飾抗原蛋白質による抗原特異的免疫寛容"蛋白質 核酸 酵素. 48. 1527-1533 (2003)