ビタミンKによる肝癌細胞増殖抑制効果の分子機構の解明と臨床応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590620
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 寺谷 卓馬 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30359616)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川上 高幸 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 加藤 直也 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90313220) ; 吉田 晴彦 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60240305) ; 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 医員
• Keywords: ビタミンK / 肝癌 / DCP

Research Abstract

我々はこれまで、肝癌227例のprospectiveな検討により、DCPは肝癌の門脈腫瘍塞栓(PVTT)の最も強力な予測因子である事をみいだした。そのうえで、DCP陽性肝癌例に対するビタミンK投与が1)血清DCPが低下し2)PVTTの発生率が有意に減少し3)予後についても改善傾向をもたらすことを明らかにしてきた。本研究は、このように臨床的に観察されたVitamin Kの門脈浸潤抑制・予後改善効果についての基礎的機構を検討することで、より効果的な肝癌治療法の開発と個々の患者に最適化した治療システムを構築することを目的としている。今年度はVitamin K2の生物学的特性を解析するために、まずin vitroで肝癌細胞に添加したところ癌細胞の細胞周期がG1/G2期で停止すること共に、浸潤能が抑制されることが確認された。その作用機序解明のために、Vitamin K2添加後の遺伝子発現プロファイルをマイクロアレイと、50種をこえる転写因子の活性を検討することにより、少なくともある一定の濃度ではVitamin K2はいくつかの転写因子の活性をあげると共に、様々な遺伝子の転写に影響を与えていることが判明した。これらの遺伝子活性化の根本的な原因として、Vitamin K2によって転写活性があがることが示されたCREB/USF/AP2の共通の活性化因子としてPKAがあることが知られていたため、Vitamin K2添加によるPKAの活性変化を検討したところ、Vitamin K2添加後2時間ほどの比較的早期にPKAの活性があがることが示され、Vitamin K2はPKAの活性をあげることにより生物学的特性が発揮されている可能性が示唆された。現在これらの機構のさらに詳しい解析をつづけており、解明された点から新たな発癌の化学予防法の開発につなげることを試みている。

Research Products

• [Publications] Yoshida H, Tateishi R, Arakawa Y, Sata M, Fujiyama S, Nishiguchi S, Ishibashi H, Yamada G, Yokosuka O, Shiratori Y, Omata M: "Benefit of interferon therapy in hepatocellular carcinoma prevention for individual patients with chronic hepatitis C."Gut. 53(3). 425-430 (2004)
• [Publications] Koike Y, Nakagawa K, Shiratori Y, Shiina S, Imamura M, Sato S, Obi S, Teratani T, Hamamura K, Yoshida H, Omata M: "Factors affecting the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma invading the portal vein--a retrospective analysis using 952 consecutive HCC Patients."Hepatogastroenterology. 50(54). 2035-2039 (2003)
• [Publications] Taniguchi H, Kato N, Otsuka M, Goto Y, Yoshida H, Shiratori Y, Omata M: "Hepatitis C virus core protein upregulates transforming growth factor-beta 1 transcription."J Med Virol. 72(1). 52-59 (2004)
• [Publications] Otsuka M, Arai M, Mori M, Kato M, Kato N, Yokosuka O, Ochiai T, Takiguchi M, Omata M, Seki N: "Comparing gene expression profiles in human liver, gastric, and Pancreatic tissues using full-length-enriched cDNA Libraries."Hepatol Res. 27(1). 76-82 (2003)
• [Publications] Shiratori Y, Shiina S, Teratani T, Imamura M, Obi S, Sato S, Koike Y, Yoshida H, Omata M: "Interferon therapy after tumor ablation improves prognosis in patients with hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C virus."Ann Intern Med. 138(4). 299-306 (2003)
• [Publications] Moriyama M, Hoshida Y, Otsuka M, Nishimura S, Kato N, Goto T, Taniguchi H, Shiratori Y, Seki N, Omata M: "Relevance network between chemosensitivity and transcriptome in human hepatomacells."Mol Cancer Ther. 2(2). 199-205 (2003)