TGF-βによる肝癌増殖抑制の2つの分子機構と臨床応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590694
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 長原 光 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (50172549)
• Keywords: TGF-β / アポトーシス / G1期細胞周期停止 / p21^<cip1> / CDC2 / CDK2

Research Abstract

ヒト肝癌細胞の増殖を抑制するために、継代肝癌細胞株4種類を用いて腫瘍増殖因子(TGF-β)を培地中に添加しアポトーシスと細胞周期停止の研究を行っている。いずれの肝癌細胞にもTGF-βにより、アポトーシスとG1期細胞周期停止が同時に生じたが内因性にPI-3K/AktとERK1/2の2つの経路が活性化している場合には、アポトーシスが回避されG1期停止のみが生じることが明らかになった。また上皮成長因子(EGF)を前添加すると同様にこれら2つの経路が活性化してアポトーシスを回避することも判明した。さらにこのときにもG1周期停止は抑制されないことも明確になった。TGF-βによるこれら2つの増殖抑制経路のうちG1期細胞周期停止はp38MAPKを介したp21^<Cipl>によるCyclinE:CDK2の抑制によりもたらされ、一方アポトーシスはCDC2の活性化により生じていることが明らかになった。CDC2の活性化は15番目のチロシン残基の低リン酸化により生じ、これはWeelキナーゼがTGF-βにより発現が低下することが主たる原因と考えられた。さらにアポトーシスがCDC2の活性化によりG2/M期に生じていることから、G1期細胞周期停止がいわば生存シグナルとして機能しているのではないかと考え、p21^<Cipl>の発現をsiRNAで抑制したところ、アポトーシスが著明に増強した。以上のようにTGF-βによる肝癌細胞に対する2つの増殖抑制機構にはアポトーシスとG1期細胞周期停止とが存在するが、G1期停止はアポトーシスに対して抑制的に作用し、いわゆる生存シグナルとも考えられ得る。

Research Products

• [Publications] Hikaru Nagahara: "ERKY2 MAPK SIGNALING PROMOTED AAEMBLY FORMATION OF p27^<KRP1> WITH CYCE : CDK2 LEDDING TO G1 CELL CYCLE ARREST"Hepatology. 38-4. 566A (2003)
• [Publications] Tomomi Kogiso: "P21^<Cip1> siRNA ENHANCED TGF-β MEDIATED APOTOSIS IN HUMAN HCC CELLS"Hepatology. 38-4. 564A (2003)
• [Publications] Tomomi Kogiso: "p38 MAPK INCDUCED G1 CELL CYCLE ARREST THROUGH UPREGULATION OF p21Cip1 IN TGF-β TREATED HCC"Hepatology. 38-4. 572A (2003)