2004 Fiscal Year Annual Research Report
心リモデリングにおける誘導型シクロオキシゲナーゼと一酸化窒素合成酵素との相互作用
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15590770
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
新村 健 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70206332)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長井 麻衣子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10306714)
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| Keywords | シクロオキシゲナーゼ / 一酸化窒素合成酵素 / 心筋梗塞 / PGE_2合成酵素 / matrix metalloproteinase / 線維化 / 虚血再灌流傷害 / 虚血条件付け |
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| Research Abstract |
心臓におけるシクロオキシゲナーゼ(COX)-2の役割をさまざまな病態において検討した。
1)COX-2^<-/->ノックアウト(KO)マウスにおける心臓ならび腎臓線維化の機序を検討した。COX-2KOマウスにおいて8週齢より腎皮質の菲薄化、腎機能の悪化がみられ、腎臓におけるPGE_2合成酵素(PGES)とmatrix metalloproteinase(MMP)-2の発現低下が観察された。16週齢では腎臓の線維化が出現し、心臓においてもPGESとMMP-2の発現低下が観察された。以上の結果より、構造的COX-2は、PGESの発現調節を介して心臓や腎臓の線維化を制御している可能性が高い。
2)心筋梗塞(MI)後心リモデリングにおけるCOX-2と誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の相互作用を明らかにするために、マウスにin vivo MIを作成し、3日目のMIサイズを比較した。iNOS^<-/->KOマウスにおけるCOX-2発現とMIサイズはwild-typeマウスと同等だった。MI作成後3日間のCOX-2阻害薬投与は、wild-typeでは、MIサイズを縮小し、iNOS KOマウスではMIサイズを増大した。以上の結果より、MI後に誘導されるCOX-2はiNOS活性の有無により、心保護的にも傷害的にもなりうることが明らかにされた。
3)他に卵巣摘出ラット(閉経モデル)、カロリー制限(抗加齢療法)加齢ラット、c-Src^<+/->KOマウスにおいて心筋虚血再灌流傷害の程度の変化と虚血条件付け現象の誘導の有無を検討し、心筋COX-2発現やプロスタノイド産出機構の変化と対比した。その結果、それらの病態における心筋虚血再灌流傷害や虚血条件付け現象発現の変化において、心筋COX-2がなんらかの役割を担っている可能性は低いと結論された。
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