増殖因子TGF-βの腎疾患における役割とその制御

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590869
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 奥田 誠也 久留米大学, 医学部, 教授 (80158823)
• Keywords: TGF-β / 遺伝子導入 / LTBP / TGF-βレセプター / 糸球体腎炎 / アデノウイルス

Research Abstract

進行性の糸球体疾患の組織学的特徴は、その原因によらず糸球体内細胞とマトリックスの増加であり、この病変が進展の指標になる。今回我々は、この増殖因子の腎病変進展に深く関わる因子として、1)潜在型TGF-β結合蛋白(LTBP)、2)TGF-βレセプターの多様性に注目し、糸球体疾患進展との関わりと治療の試みについて検討した。
1、TGF-βの活性制御因子としてのTGF-β結合蛋白(LTBP)
(1)腎細胞へのLTBPの遺伝子導入(in vivo, in vitro)
メサンギウム細胞および尿細管細胞in vitroにてLTBP遺伝子を導入し、TGF-βの産生、活性化、およびマトリックス蛋白内への取り込み、またその形質の変化を検索した。さらに、正常あるいは腎炎ラットモデルの腎臓内にLTBP遺伝子を、経腎動脈的に導入し、組織病変におよぼす影響を観察した。これらの細胞への遺伝子導入では細胞の形態、マトリックスやTGF-βの産生に影響はなかった。また腎病変の改善や増悪も認められなかった。
(2)LTBPの細胞表面結合部分によるTGF-βの制御
LTBPは細胞表面結合部分を持ち、この部分を介してTGF-βは細胞表面で活性化される。リコンビナントな細胞表面結合部分が使用できるようになり、腎炎モデルへのこの蛋白の投与により、TGF-βのbehaviorと腎病変に及ぼす影響を検索し治療薬としての可能性を探った。LTBPの連続投与では腎病変に変化はなかった。
2、TGF-βレセプターの変異遺伝子導入によるTGF-βの制御
TGF-β2型レセプターの細胞外部分の遺伝子をアデノウイルスに組込み筋肉細胞内に導入すると、この可溶性レセプターにTGF-βが結合し、シグナルは伝わらない。腎炎ラットモデルの筋肉内にこの遺伝子を導入すると糸球体病変の改善が認められた。

Research Products

• [Publications] Okuda S: "Risk factors for renal glomerular and vascular changes in an autpsy-based population survey. The Hisayama study."Kidney Int. 63. 1508-1515 (2003)
• [Publications] Okuda S: "Role of TGF-b in the progression of renal fibrosis."Contrin Nephrol. 139. 44-65 (2003)
• [Publications] Okuda S: "Regulation of cytokine-induced nitiric oxide synthesis by asymmetric dimethylarginine Role of dimethylarginine dimethylaminohydrolase."Circulation Research. 92. 226-233 (2003)
• [Publications] Okuda S: "Smad protein and TGF-b signaling in vascular smooth muscle cells."Int J Mol Med. 11. 645-650 (2003)