腎疾患の進展におけるインテグリンの病態生理学的役割

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590872
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 田村 雅仁 産業医科大学, 医学部, 助手 (40330980)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 芹野 良太 産業医科大学, 医学部, 助手 (00309957)
• Keywords: 糸球体腎炎 / 細胞外基質 / インテグリン / 細胞接着 / 細胞内情報伝達 / メサンギウム細胞 / 遺伝子発現 / ケモカイン

Research Abstract

これまでに、各種ヒト腎疾患や実験腎炎においてI型、III型、IV型collagenやfibronectin、lamininといった細胞外基質の発現亢進が生じることや、さらにこれらの受容体であるα1β1、α5β1、αvβ1などのintegrinの発現も同時に亢進することが報告されている。しかし、増加した細胞外基質とintegrinとの接着により活性化される糸球体細胞の細胞内シグナリングや遺伝子発現の変化についての報告はほとんどなされていない。今回我々は、各種ヒト腎炎や実験腎炎で見られる細胞外基質の増加が、integrinを介した細胞内シグナル伝達機構を活性化させ、ICAM-1やMCP-1などの腎疾患の進展に関わる遺伝子の発現に影響を与えうるかどうかを検討した。培養ヒトメサンギウム細胞において、β1 integrin特異刺激抗体(mAbl3)やfibronectinへの細胞接着による刺激がICAM-1やMCP-1の発現に及ぼす影響をFACScanやWestern blotting、RT-PCRなどで検討したところ、β1 integrin刺激によりICAM-1、MCP-1の発現が亢進したが、Fas、VCAM-1の発現は影響を受けなかった。VCAM-1、ICAM-1、MHC class Iによる刺激ではICAM-1の発現は変化しなかった。β1 integrinによるICAM-1とMCP-1の発現はtyrosine kinase阻害剤とMEK阻害剤で抑制された。またβ1 integrinによるICAM-1の発現はα2 integrin阻害抗体により抑制され、α2β1 integrinを介していると考えられた。これらの結果から各種腎炎における細胞外基質の増加が、ICAM-1やMCP-1の発現を介し腎炎の進展に影響を与えている可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Tamura M, et al.: "High glucose levels inhibit focal adhesion kinase-mediated wound healing of rat peritoneal mesothelial cells"Kidney Int. 63・2. 722-731 (2003)
• [Publications] Takino T, et al.: "Tyrosine phosphorylation of the CrkII adaptor protein modulates cell migration"J Cell Sci. 116・15. 3145-3155 (2003)
• [Publications] Watanabe Y, et al.: "Integrins induce expression of monocyte chemoattractant protein-1 via focal adhesion kinase in mesangial cells"Kidney Int. 64・2. 431-440 (2003)
• [Publications] Nakayamada S, et al.: "β1 Integtin/focal adhesion kinase-mediated signaling induces intercellular adhesion molecule 1 and receptor activator of nuclear factor kappa B ligand on osteoblasts and osteoclast maturation"J Biol Chem. 278・46. 45368-45374 (2003)
• [Publications] Tamura K, et al.: "Urotensin II-induced activation of extracellular signal-regulated kinase in cultured vascular smooth muscle cells : Involvement of cell adhesion-mediated integrin signaling"Life Sci. 72・9. 1049-1060 (2003)
• [Publications] Nakayamada S, et al.: "β1 integrin-mediated sigrnaling induces ICAM-1 and Fas and Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial cells"Arthritis Rheum. 48・5. 1239-1248 (2003)