ヒトの脳神経系アミロイドーシスにおける伝播現象の原因となる分子機構の解明

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590883
• Research Institution: SHINSHU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 徳田 隆彦 信州大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (80242692)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 修一 信州大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60135134) ; 樋口 京一 信州大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20173156)
• Keywords: アミロイドーシス / 伝播 / トランスサイレチン / 家族性アミロイドポリニューロパチー / トランスジェニックマウス / アポAII

Research Abstract

ヒトの脳神経系アミロイドーシスの代表的疾患である家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)においてアミロイドーシスの伝播現象が存在するか否かを検討した。今年度は、FAPのトランスジェニックマウスモデルを用いて、FAP患者の剖検臓器から精製したトランスサイレチン(TTR)から成るアミロイド線維(ATTR)画分が、モデルマウスにおけるATTRの沈着をin vivoで促進するかどうかを検討した。
本来の5'上流領域6kbを含むヒト変異TTR遺伝子を運ぶFAPのトランスジェニックマウスモデルとTTRノックアウトマウスとの交配により作成されたFAPのモデルマウス株を用いて、8〜11カ月齢のこれらマウス5匹に、FAP患者の剖検時に得られた心筋組織から抽出・精製したATTR画分1mgを尾静脈から注入した。ATTR画分の抽出・精製は、86歳で死亡したVal30Met変異TTRを有するFAP患者の心筋組織からPrasらの水抽出法を樋口らが改変した方法を用いて行った。実験の対照群として、同月齢のモデルマウス5匹に蒸留水のみを同様に尾静脈から注入した。12カ月後にこれらのマウスを解剖して種々の臓器(甲状腺、食道、胃、腸、膵、脳、肺、肝、脾、腎、心、筋、皮膚)におけるアミロイドの沈着を調べた。この結果、ヒトATTR画分を投与したマウス5匹全てで種々の臓器(食道、胃、腸、肺、肝、腎、心)にアミロイドの沈着を認めたが、蒸留水を投与した5匹の対照マウスには認めなかった。しかし今回のモデルマウスでは、組織に沈着したアミロイド線維は抗TTR抗体による免疫染色には陰性で、マウスApoAII蛋白に対する抗体で陽性に染色された。従ってヒトのATTR線維は、FAPモデルマウスにおけるアミロイドーシスの発症を促進したが、発症が促進されたのはTTRアミロイドーシスではなくApoAIIアミロイドーシスであった。

Research Products

• [Journal Article] A Japanese patient with familial mediterranean fever associated with compound heterozygosity for pyrin variant E148Q/M694I. (2005)
  • Author(s): Nakamura A, Yazaki M, Tokuda T, Hattori T, Ikeda S
  • Journal Title: Int Med (in press)
• [Journal Article] Severe protein losing enteropathy with intractable diarrhea due to systemic AA amyloidosis, successfully treated with corticosteroid and octreotide. (2005)
  • Author(s): Fushimi T, Takahashi Y, Kashima Y, Fukushima K, Ishii W, Kaneko K, Yazaki M, Nakamura A, Tokuda T, Matsuda M, Furuya R, Ikeda S
  • Journal Title: Amyloid : J Protein Folding Disord (in press)
• [Journal Article] A patient with severe renal amyloidosis associated with an immunoglobulin γ-heavy chain fragment. (2004)
  • Author(s): Yazaki M, Fushimi T, Tokuda T, Kametani F, Yamamoto K, Matsuda M, Shimojo H, Hoshii Y, Higuchi K, Ikeda S
  • Journal Title: Am J Kidney Dis 43 Pages: e23-e28
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Deposition of transthyretin amyloid is not accelerated by the same amyloid in vivo. (2004)
  • Author(s): Wei L, Kawano H, Fu X, Cui D, Ito S, Yamamura K, Ishihara T, Tokuda T, Higuchi K, Maeda S
  • Journal Title: Amyloid : J Protein Folding Disord 11 Pages: 113-120
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] MRI analysis on a patient with the V30M mutation is characteristic of leptomeningeal amyloid. (2004)
  • Author(s): Mitsuhashi S, Yazaki M, Tokuda T, Yamamoto K, Ikeda S
  • Journal Title: Amyloid : J Protein Folding Disord 11 Pages: 265-267
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Soluble AB homeostasis in AD and DS : impairment of anti-amyloidogenic protection by lipoproteins. (2004)
  • Author(s): Matsubara E, Sekijima Y, Tokuda T, Urakami K, Amari M, Shizuka-Ikeda M, Tomidokoro Y, Ikeda M, Kawarabayashi T, Harigaya Y, Ikeda S, Murakami T, Abe K, Otomo E, Hirai S, Frangione B, Ghiso J, Shoji M
  • Journal Title: Neurobiol Aging 25 Pages: 833-841