悪性リンパ腫の転座関連がん遺伝子の機能解析と診断治療への応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591034
• Research Institution: Aichi Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: 細川 好孝 愛知県がんセンター, 遺伝子医療研究部, 室長 (60229193)
• Keywords: 染色体転座 / アポトーシス / プロテオミックス / NF-κB

Research Abstract

粘膜関連リンパ組織(MALT)に発生する低悪性度B細胞リンパ腫であるMALリンパ腫は、節外性臓器に発生する悪性リンパ腫の主要な部分を占め、臨床的にも非常に注目を集めているリンパ腫である。
我々は、MALTリンパ腫に高頻度に認められる染色体転座t(11;18)(q21;q21)を詳細に解析し、t(11;18)(q21;q21)によって生ずる遺伝子変化の本態がAPI2-MALT1遺伝子融合であることを世界に先がけて明らかにした。API2ならびにMALT1に対するモノクローナル抗体を作製すると共にキメラ遺伝子を検出する高感度RT-PCR法を樹立した。さらに、MALT1はユビキチン化されてプロテアソームで急速に分解されるが、一度API2-MALT1キメラが形成されると安定化され、その半減期が著しく延長することを見出した。また、免疫沈降法とLC-MS/MS(液クロと質量分析計を繋げた蛋白解析装置)を組み合わせて、API2-MALT1に結合する蛋白質として、アポトーシスに深く関わるSmac, Htra2, Hsp71を同定した。HeLa細胞にAPI2-MALT1を恒常的に発現する系を樹立し、UV照射やエトポシドによるアポトーシス誘導系を用いて、API2-MALT1に抗アポトーシス作用があることを実証した。API2-MALT1の抗アポトーシス作用の少なくともひとつは、Smacを介したアポトーシスを抑制することであることが示された。今後、API2-MALT1融合遺伝子による抗アポトーシス作用やNF-κB活性化作用をさらに分子的に明らかにしていくと同時に、新しい診断、治療へ向けての臨床応用を図っていく。

Research Products

• [Publications] Sivasundaram K et al.: "Mutational analysis of the ST7 gene in human myeloid tumor cell lines."Oncology Reports. 10. 1737-1739 (2003)
• [Publications] Izumiyama K et al.: "Stability and subcellular localization of API2-MALT1 chimeric protein involved in t(11;18)(q21;q21) MALT lymphoma."Oncogene. 22. 8085-8092 (2003)
• [Publications] Suguro-Katayama M et al.: "Heterogeneous copy number of API2-MALT1 chimeric transcripts in mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma."Leukemia. 17. 2508-2512 (2003)
• [Publications] Tagawa H.et al.: "MASL1,a candidate oncogene found in amplication at 8p23.1,is translocated in immunoblastic B-cell lymphoma cell line OCI-LY8."Oncogene. in press.
• [Publications] Hosokawa Y et al.: "Anti-apoptotic function of API2-MALT1 fusion protein involved in t(11;18)(q21;q21) MALT lymphoma."Cancer Research. in press.