Dbl遺伝子ノックアウトマウス作成による関節リウマチ発症メカニズムの解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591055
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 柱本 照 神戸大学, 医学部, 客員助教授 (80346246)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 駒井 浩一郎 神戸大学, 医学部, 助手 (40304117) ; 村田 美紀 神戸大学, 医学部, 寄付講座教員 (70346245) ; 三浦 靖史 神戸大学, 医学部, 客員助教授 (60346244)
• Keywords: Dbl / 遺伝子除去マウス

Research Abstract

申請時に計画したターゲッティングベクターはDbl遺伝子のPHドメインを標的としたものであったが、海外の研究者が我々に先行して行った遺伝子導入の結果、ほぼ同様の領域を標的としたノックアウトマウスが胎生致死となることが解った。この結果を踏まえて当初の計画を見直し、胎生致死の発生を避けるために臓器特異性を持たせたコンディショナルノックアウトマウスを作成することとした。Cre-loxPシステムを用いた標準的な手法での変異マウス作成を予定しており、現在、新たなターゲッティングベクターを構築・作成中である。ベクターが完成した後は、理化学研究所変異マウス作成チームにES細胞への導入からキメラマウス作成までの過程を受託する予定にしている。当初、関節炎モデルを作成しやすいDBAマウスでの変異マウス作成を予定していたが、この点についても計画の変更が必要となり、得られたloxマウスは、まずTCR-Creマウスと交配させることでT細胞の分化過程におけるDbl遺伝子除去が広く自己免疫に与える影響を検討する。近年、Dblを含むRho familyを介したシグナル伝達系の研究が進展し、アクチン重合能や細胞遊走能のみならず、種々の増殖因子がRho familyを介した経路で細胞増殖に影響を与えることが明らかになってきており、Dbl遺伝子除去によりT細胞を介した免疫異常が発生する可能性を検討することは、極めて意義深いことと考えられる。同時に、DBAマウスへの戻し交配を行い、当初の課題である関節炎の発症に与えるDbl遺伝子除去の影響についても検討を行う予定である。

Research Products

• [Publications] KAWASAKI H: "Human weel kinase is directly transactivated by and increased in association with c-Fos/AP-1 : rheumatoid synovial cells overexpressing these genes go into aberrant mitosis"Oncogene. 22・44. 6839-6844 (2003)
• [Publications] Shiozawa S: "Fasciitis ; Whay is the significance of various forms?"J Clin Rheumatol. 9. 1-3 (2003)
• [Publications] Yamashita T: "Enhanced insulin sensitivity in mice lacking ganglioside GM3"Proc Natl Acad Sci U S A. 100・6. 3445-3449 (2003)