IL-4,IL-13のシグナル伝達機構解析に基づくアレルギー疾患発症機序の解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591058
• Research Institution: 佐賀医科大学
• Principal Investigator: 出原 賢治 佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金地 佐千子 佐賀大学, 医学部, 助手 (50363429) ; 金地 泰典 佐賀大学, 医学部, 助手 (40363428) ; 有馬 和彦 佐賀大学, 医学部, 助手 (60336112) ; 永井 博弌 岐阜薬科大学, 教授 (90082974)
• Keywords: アレルギー / 気管支喘息 / サイトカイン / マイクロアレイ / ダニアレルゲン / プロテアーゼ / プロテアーゼインヒビター / Th2型免疫反応

Research Abstract

IL-4,IL-13がアレルギー疾患の発症に深く関わっていることはよく知られているが,その詳細な発症機序は不明なままである.この点を明らかにするために,我々は以前気管支上皮細胞をIL-4あるいはIL-13で刺激して発現が誘導される遺伝子群(トランスクリプトーム)をマイクロアレイにて同定した.そして,同定された遺伝子の中で扁平上皮癌抗原1(SCCA1)とSCCA2という分子が,気管支喘息患者の気道組織にて発現増強しており,血中レベルも上昇していることを明らかにした.今回,このSCCA1とSCCA2の機能的解析あるいは生体における役割について解析を行った.
SCCA1とSCCA2はともにセルピンと呼ばれるセリンプロテアーゼファミリーの一員であるが,他の多くのセルピンとは異なり,システインプロテアーゼ活性に対する阻害活性を持つことを明らかにした.特に,SCCA2は主要なダニアレルゲンであるDer p1と呼ばれるシステインプロテアーゼ活性を阻害することを明らかにした.これは,IL-4やIL-13がプロテアーゼインヒビターを産生して外来性のシステインプロテーゼに対して生体防御的に働くという,新規のTh2型免疫反応による生体防御機構が存在することを示していた.さらに,SCCA2のアミノ酸変異を人為的に行って解析を行う過程で,野生型SCCA2に比べてより強いDer p1に対する阻害活性を示す変異型SCCA2を作製することに成功した.このことは,この変異型SCCA2自身,あるいはそれに構造的に類似した化合物を,ダニアレルゲンによるアレルギー疾患に対する創薬として開発しうる可能性を示唆している.

Research Products

• [Publications] Sakata Y: "The squamous cell carcinoma antigen 2 inhibits the cysteine proteinase activity of a major mite allergen, Der p 1."J.Biol.Chem.. 279・7. 5081-5087 (2004)
• [Publications] Yasunaga S: "The negative-feedback regulation of the IL-13 signal by the IL-13 receptor α2 chain in bronchial epithelial cells."Cytokine. 24. 293-303 (2003)
• [Publications] Masumoto K: "Inhibitory mechanism of a cross-class serpin, the squamous cell carcinoma antigen 1."J.Biol.Chem.. 278・46. 45296-45304 (2003)
• [Publications] Wongpiyabovorn J: "Up-regulation of interleukin-13 receptor α1 on human keratinocytes in the skin of psoriasis and atopic dermatitis."J.Dermatol.Sci.. 33. 31-40 (2003)
• [Publications] Yokoi F: "Molecular cloning of a cDNA for the human phospholysine phospho-histidine inorganic pyrophosphate phosphatase."J.Biochem.. 133・5. 607-614 (2003)
• [Publications] Izuhara K: "The Role of interleukin-4 and interleukin-13 in the non-immunologic aspects of asthma pathogenesis."Clin.Chem.Lab.Med.. 41・7. 860-864 (2003)
• [Publications] Izuhara K: "Signal transduction of IL-13 and its role in the pathogenesis of bronchial asthma."Drug News & Perspect.. (in press).
• [Publications] Izuhara K: "IL-4 and IL-13 : Their pathological roles in allergic diseases and their potential in developing new therapies-Update."Medical Chemistry Reviews - online. (in press).
• [Publications] Izuhara K: "Application of functional genomics to bronchial asthma."Curr.Pharamacogenomics. (in press).
• [Publications] 出原賢治: "分子生物学・免疫学キーワード辞典第2版"医学書院. 1035 (2003)
• [Publications] 出原賢治: "IL-13・サイトカイン・ケモカインのすべて-基礎から最新情報まで-"日本医学館(印刷中).