小胞体ストレスの分子メカニズムとアルツハイマー病の発症機構に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591221
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 紙野 晃人 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40307955) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649) ; 谷井 久志 三重大学, 医学部, 講師 (40346200) ; 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357)
• Keywords: アルツハイマー病 / 小胞体 / ストレス / Aβ / APP / カスペース / プロテオソーム / アポトーシス

Research Abstract

アルツハイマー病(AD)の基幹病理は、アミロイド蛋白(Aβ)の脳内への蓄積である。本研究ではAβの蓄積と小胞体(ER)ストレスの関連について検討を進めた。ERストレスのトランスデューサーのひとつであるPERKのノックアウト細胞では、野生型細胞に比し、分泌されるAβ42の比率上昇が観察された。また、アミロイド前駆体蛋白(APP)発現細胞にERストレスを加えると、totalAβの産生は低下するが、Aβ42の比率上昇が認められた。これらの事実より、ERストレスはAPPのプロセッシング特にγ切断活性に影響を与えることが示唆された。
一方、培地中にAβを添加せしめた神経培養細胞ではERストレス反応(UPR)が観察され、ERに局在するカスペース12あるいはカスペース4(我々の検討からカスペース12のヒトホモログと確認された)の活性化によるアポトーシスが認められた。更に、スウェーデン型アミロイド前駆体蛋白APP(APPsw)と野生型のAPP(APPwt)をそれぞれ発現させた培養細胞の検討によると、APPsw細胞ではAPPwt細胞に比し、プロテオゾーム活性の低下とERストレスが観察され、Aβ産生の上昇がERストレスを惹起することが示唆された。
以上の結果から、ERストレスはAPPのプロセッシングに影響を与え、Aβ42比率の上昇を来し、一方でAβ蓄積はERストレスとそれに伴うアポトーシスを引き起こすことが示唆され、ERストレスとAβ蓄積は密接に関連し、ADの神経変性を進行させると考えられた。

Research Products

• [Publications] Manabe T et al.: "Induced HMGA1a expression causes aberrant splicing of Presenilin-2 pre-mRNA in sporadic Alzheimer's disease"Cell Death Differ.. 10. 698-708 (2003)
• [Publications] 工藤 喬 他: "アルツハイマー病-早期診断と根治療法開発に向けて"Molecular Medicine. 40(3). 326-331 (2003)
• [Publications] 工藤 喬: "小胞体ストレスと神経変性疾患"Dementia Japan. 17(1). 1-7 (2003)
• [Publications] 工藤 喬: "小胞体ストレスと神経変性疾患"日本神経精神薬理誌. 23. 105-109 (2003)
• [Publications] 田中稔久 他: "アルツハイマー病診断に対する生物学的マーカー"精神経誌. 105(4). 387-392 (2003)
• [Publications] 工藤 喬: "アミロイドカスケードをふまえたアルツハイマー病の治療戦略"分子精神医学. 4(1). 94-95 (2004)