2003 Fiscal Year Annual Research Report
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15591223
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
谷井 久志 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (40346200)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 雅俊 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00179649)
城山 隆 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (00252354)
岡崎 祐士 三重大学, 医学部, 教授 (40010318)
工藤 喬 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (10273632)
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| Keywords | 家族性アルツハイマー病 / APP(アミロイド前駆体タンパク) / プレセニリン / アポトーシス / Notch-1 / Notch β / γセクレターゼ / Valine |
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| Research Abstract |
家族性アルツハイマー病(FAD)に関与するAPP(アミロイド前駆体タンパク)およびプレセニリン変異を導入した培養細胞系においてアルミニウムストレスなどを加えて細胞死への影響を調べ、FAD関連突然変異を有する細胞系で神経突起の伸張の障害やアポトーシスの増加を見出した。
また、APPのmutation effectを検討するために、APPと同様にプレセニリンを含むγセクレターゼ複合体により細胞膜内の2箇所(S3およびS4)で切断を受けるNotch-1に注目し、これらの細胞内切断の後で産生されるNotchβの特性について検討を行った。すなわち、APPにおいてはβ切断とγ切断部位(γ40/42とγ49)によってアミロイドβが産生されるが、Notch-1においてはS2部位の切断とS4/S3切断によってNotchβが産生される。ここで、APPのγ切部位(γ40/42とγ49)の前後とNotch-1のS3部位の直後にValineがあり、アミロイドβの産生において重要なγ切断においてValineが何らかの関連を持つ可能性を我々は想定した。Notch-1のS4部位にはValineがないことに着目し、Notch-1のS4切断部位周囲に人工的にValineに置換する突然変異(Valine-Scanning)を導入することによりγ切断に対するValineの影響を調べた。その結果、S4切断が中心であるという点は各種のValine Variantに共通である。複数得られたNotchβSpeciesにおいて、S4の前後のValine mutationによって発現量が大きく影響を受けること、切断効率についても変化が認められること、アミノ酸置換がより遠隔の切断に影響を与える場合があることなどが見出された。なお、Valineに置換した場合の切断についてもプレセニリン依存的であり、これらの切断はプレセニリンはγセクレターゼ複合体の特性を反映していると思われた。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] 谷井久志, 武田雅俊: "Alzheimer病(Alzheimer型痴呆)"日本臨床 領域別症候群シリーズ. 40. 243-247 (2003)
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[Publications] 谷井久志, 武田雅俊: "Creutzfeldt-Jakob病"日本臨床 領域別症候群シリーズ. 40. 319-323 (2003)
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[Publications] 谷井久志, 武田雅俊: "大うつ病"日本臨床 増刊号9 痴呆症学(1). 61. 384-388 (2003)
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[Publications] 谷井久志, 武田雅俊: "高齢者の主要疾患の診断と治療 うつ"Medicina. 40. 1702-1704 (2003)
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[Publications] 田中稔久, 谷井久志 他: "アポトーシス阻害蛋白とタウ蛋白との相互作用と神経細胞死に関する研究"精神薬療研究年報. 35. 63-73 (2003)
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[Publications] Kakiuchi C, Okazaki Y et al.: "Impaired feedback regulation of XBP1 as a genetic risk factor for bipolar disorder"Nature Geneics. 35. 171-175 (2003)
