膜輸送蛋白質MXRの機能解析とその臨床的意義の検討

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591699
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 西山 賢龍 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (80264422)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久保 博幸 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (60336344)
• Keywords: MXR / 多剤耐性 / GS-Xポンプ

Research Abstract

(1)(1)MXRを過剰発現するMCF-7 AdVp3000細胞から調整した膜小胞はATP依存性にleukotrienC_4を小胞内に取り込み,(2)この取り込みはMXRの阻害剤であるnovobiocin,およびUDP-glucuronic acidとUDP-glucuronyl transferaseで処理したtopotecan (TPT)で阻害されることから,(3)MXRはGS-Xポンプである可能性が示唆されることは既に報告した。
(2)この取り込みは,MCF-7 AdVp3000細胞が耐性を示す薬剤であるmitoxantrone (MIT),doxorubicin (DOX),daunomycin, TPT,そのものでは阻害されない。しかし,再現性に乏しいが高濃度の条件下ではMITの膜小胞内への取り込みを示す結果も得ている。また,GS-Xポンプのひとつであるmultidrug-resistance associated proteinにおける研究と同様の方法により,これらの薬剤とグルタチオンを混在させた条件下で行った検討では,膜小胞による当該薬剤の取り込みはみられなかった。このように相反するような結果が得られており,MXRがGS-Xポンプであるかどうかも含め,MXRの薬物輸送活性は明確にできていない。
(3)一方,MXRの482番目のアミノ酸がRからGまたはTに変異するとMITやDOXに対する耐性度は増加することが知られている。今後,実験条件を再検討するとともに,これらMXRのwild typeや変異遺伝子を導入した細胞を用いて前記と同様の研究を行いMXRの機能を明らかにしていく。