2005 Fiscal Year Annual Research Report
膜輸送蛋白質MXRの機能解析とその臨床的意義の検討
| Project/Area Number |
15591699
|
|---|
| Research Institution | Kagoshima University |
|---|
Principal Investigator |
西山 賢龍 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (80264422)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久保 博幸 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (60336344)
|
|---|
| Keywords | MXR / 多剤耐性 / GS-Xポンプ |
|---|
| Research Abstract |
(1)MXRの482番目のアミノ酸がRからGまたはTに変異するとmitoxantroneやdoxorubicinに対する耐性度が増加することが知られている。MXRを過剰発現するMCF-7 AdVp3000細胞から調整した膜小胞はATP依存性にleukotrien C4 (LTC4)を小胞内に取り込むことは既に報告したが,この細胞は482GのMXRを発現する。そこで,482番目のアミノ酸をglycine (482G)またはthreonine (482T)に変異させたMXR遺伝子,およびwild-type (482R) MXR遺伝子を導入したHEK-293細胞から膜小胞を調整し,同様の検討を行った。
(2)482G,482Tおよび482R膜小胞はいずれもATP依存性にLTC4を取り込んだ。482T膜小胞による取り込みが最も多く482Gと482Rによる取り込みは同程度であった。MXRがGS-Xポンプ活性を有し、482番目のアミノ酸変異がLTC4輸送活性に関与している可能性が示唆された。しかし,これらの細胞にはMRP4などのGS-Xポンプが共発現しており,真にLTC4がMXRの基質であるかどうか,さらに検討をすすめている。
(3)腎細胞癌患者17例から,手術により摘出された癌組織を用いて,RT-PCR法により,MXRmRNAの発現を検討した。17例中8例では正常腎組織についても検討した。正常腎組織ではMXRmRNAの高発現がみられたが,腎癌組織では17例中4例にのみ発現をみとめ,いずれも正常腎レベルと同等,または低発現であった。腎癌ではMDR1やMRP1などのABCトランスポーターが高頻度に発現しており,MXRが臨床での薬剤耐性に関与している割合は低いと思われるが,MXRを含めたABCトランスポーターの発現プロファイルの解析により,適切な薬剤選択が可能となると思われる。
|
