2006 Fiscal Year Annual Research Report
Smad依存性の上皮・間葉系移行の抑制による増殖性硝子体網膜症の治療法の開発
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15591871
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
雑賀 司珠也 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教授 (40254544)
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| Keywords | トランスフォーミング成長因子 / 殖硝子体網膜症 / 網膜色素上皮細胞 / 上皮・間葉系移行 / Smad / シグナル伝達 / 遺伝子治療 / アデノウイルスベクター |
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| Research Abstract |
これまでの本研究課題で、マウス増殖硝子体網膜症モデルでの網膜色素上皮細胞の上皮・間葉系移行や水晶体の損傷後の上皮細胞の治癒過程での上皮・間葉系移行は、TGFベータ・Smad系で調節されていることを報告してきた。アデノウイルスベクターによる抑制性Smad(Smad7)遺伝子導入が上皮・間葉系移行をin vivoで抑制することも報告した。さらに、Smad系を抑制する他の分子としてBMP-1、Id2、Id3の遺伝子導入でもSmad7遺伝子導入と同様の効が得られるものの、その効果はSmad7を超えるものではなかった。BMP-7遺伝子導入でId2、Id3の発現が上昇することから、BMP-7の効果にはIdの誘導を介する機序が存在すると考えられた。逆に水晶体上皮では、Id遺伝子導入がBMP-1を誘導したが、線維芽細胞ではそのような効果は観察さなかった。一方、各種成長因子由来のシグナル伝達(MAPキナーゼ、JNK、p38)は、Smad2/3の分子内の異なる部分(middle linker)のリン酸化を介して、SmadのC末端リン酸化による活性化をさらに調節することが報告されつつあるので、独自にSmad2およびSmad3のmiddle linkerのリン酸化を特異的に認識する家兎多クローン抗体を作成した。BMP-7遺伝子導入では、middle linkerのリン酸化が高進していたが、Id遺伝子導入ではそれは観察されなかった。
これらの成果を受けて、今年度は、私が以前に報告した方法でマウスに実験的に網膜剥離を作成し、増殖硝子体網膜症モデルとした。この場合、網膜色素上皮細胞が、上皮・間葉系移行で色素上皮面や網膜に線維化病変を形成する。上皮・間葉系移行の状態は平滑筋アクチンの発現を検討することで評価した。網膜剥離作成時に眼内にアデノウイルスベクターでSmad7の遺伝子導入を行うことで、この線維化病変の形成を抑制することができた。(Archives of Ophthalmology印刷中)。
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[Journal Article] Loss of tumor necrosis factor α potentiates transforming growth factor β-mediated pathogenic tissue response during wound healing.2006
Author(s)
Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, Flanders KC, Okada Y, Miyamoto T, Kitano A, Ooshima A, Nakajima Y, Ohnishi Y, Kao WW
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Journal Title
Am J Pathol 168
Pages: 1848-1860
Description
「研究成果報告書概要(和文)」より
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