敗血症による中枢神経障害の分子生物学的解明(特にサイトカインによる細胞内伝達系への影響)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591914
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 門井 雄司 群馬大学, 医学部, 講師 (10292591)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 健一郎 群馬大学, 医学部, 講師 (40302468)
• Keywords: 選択的iNOS inhibitor / 敗血症性脳症 / Nitric Oxide

Research Abstract

敗血症モデルラットを使用して(1)選択的iNOS inhibitor(L-NIL)が敗血症における血行動態の変動をくい止めることが可能かどうか、(2)さらに選択的iNOS inhibitor(L-NIL)が敗血症性由来の中枢神経症状を改善できるか、を検討した。雄Wistarラット(7週、300-400g)を使用した。敗血症性脳症のモデルとして消化管穿孔モデルを採用(CLP : Pentobarbital麻酔下に24ゲージの針を使用してcecumを穿孔した後閉腹)した。ラットは4グループに分類。(1)control(2)sham(3)CLP(4)CLP+L-NIL(4mg/kg腹腔内投与)。CLP作成後、1,6,12そして24時間後に、血行動態、神経学的所見、血中of nitrate/nitrite濃度、脳内iNOS活性、脳内nitrotyrosine濃度(Western blot法による測定)を測定した。心拍数、+dp/dt max,-dp/dt max、LVEDPはCLP12時間後において他の3グループと比較して著明に上昇したが24時間後においては、他の3グループと比較して著明に減少し、12時間後からhyperdynamic stateから24時間後にはhypodynamic stateに移行を観察した。L-NIL投与はこの血行動態の変動をくいとめることが出来た。血中of nitrate/nitrite濃度はCLPにおいて12時間、24時間後に上昇した。脳内iNOS活性もCLPにおいて12時間、24時間後に上昇した(12時間後:control,0.3±0.05;sham,0.3±0.1;CLP,1.3±0.08^*;CLP+L-NIL,0.33±0.1。24時間後:control,0.27±0.08;sham,0.31±0.1;CLP,1.0±0.3^*;CLP+L-NIL,0.34±0.1fmol/mg/min;^*p<0.05)。脳内nitrotyrosine濃度はCLPにおいて24時間後に上昇した(control, 6.7±0.4;sham, 6.7±0.5;CLP,11.2±2.8^*;CLP+LNIL,7.52±0.5dens, etricunits;^*p<0.01)。しかしながら、敗血症性由来の中枢神経症状はCLP群CLP+L-NIL群ともに24時間後に低下を認め、L-NIL投与は敗血症性由来の中枢神経症状をくいとめることが出来なかった。敗血症由来の血行動態の変動にNOが強く関与しており、選択的iNOS inhibitor (L-NIL)投与にてその血行動態の変動を改善することが可能であった。しかし、敗血症性由来の中枢神経症状はL-NIL投与で改善出来ず、NOの関与は否定的であった。

Research Products

• [Publications] Yuji Kadoi, Fumio Goto: "Selective inducible nitric oxide inhibition can restore hemodynamics, but does not improve neurological dysfunction in experimentally induced septic shock in rats."Anesthesia & Analgesia 2004. (in press).
• [Publications] Kadoi Y, Hinohara H, Kumimoto F, Saito S, Ide M, Hiraoka H, Kawahara F, Goto: "Diabetic patients have an impaired cerebral vasodilatory response to hypercapnia under propofol anesthesia."Stroke. 34巻・10号. 2399-2403 (2003)
• [Publications] Kadoi Y, Saito S, Kunimoto F, Goto F, Fujita N: "Comparative effects of propofol versus fentanyl on cerebral oxygenation state during normothermic cardiopulmonary bypass and postoperative cognitive dysfunction."Ann Thorac Surg.. 75巻・3号. 840-846 (2003)