| Research Abstract |
本研究では癌細胞由来変異p53遺伝子の転写活性化能と癌抑制遺伝子としての機能の多様性を検索した.種々の頭頸部扁平上皮癌細胞由来の変異p53の標的遺伝子(BAX,MDM2,p21^<waf1>,PUMA,p53AIP1)に対する転写活性化をSaos-2細胞(p53遺伝子が欠失)を用いて検索した.変異型p53(Asn30Ser)は検索した全ての標的遺伝子に野生型とほぼ同様の転写活性化能を有したが,変異型p53(Glu17Lys,His193Leuあるいはdelta121)は全く転写活性化能を示さなかった。一方,変異型p53(Asp281His)は,BAx,MDM2に対しては転写活性化が認められなかったものの,PUMAに対しては野生型と同様の転写活性化能を有し,p21^<waf1>に対してはむしろ野生型よりも強い転写活性化能を有していた.さらに,この変異型p53(Asp281His)をSaos-2に導入したところ,アポトーシス誘導能が欠失していた.一方,変異型p53(Glu17Lys,His193Leu)は野生型にやや遅れて弱いながらアポトーシスを誘導した.これら2種類の変異型p53を導入したSaos-2細胞を抗癌剤で処理しDNA障害を与えると,これら変異p53は抗癌剤による細胞死を回避させた。このような癌原性変異(oncogenic mutation)p53の作用発現のメカニズムを明らかにするために,p53ファミリーであるp73との相互作用について検索したところ,変異p53のいくつかは,野生型p73と結合し,その癌抑制作用を阻害することが明らかとなった.
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