2003 Fiscal Year Annual Research Report
"心筋イオンチャネル結合タンパク異常"による突発性心筋症の確立
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15650073
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
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| Keywords | 心不全 / 横行小管 / タンパク間相互作用 / カリウムチャネル / カベオリン3 / カベオラ / 一酸化窒素(NO) / 一酸化窒素合成酵素(NOS) |
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| Research Abstract |
心筋細胞では、ストレッチの状態をセンスして電気現象にフィードバックする防御機構mechano-electrical feedbackが存在し、この破綻は心不全をもたらすことが知られている。ところがその分子メカニズムは未だに不明である。申請者は予備実験で心筋カリウムチャネルサブユニットminKが収縮関連タンパクT-capが相互作用することを報告した(J.Mol.Biol.2002)。本年度は、(1)minKによりコードされるI_<Ks>チャネルがT管のカベオラにおいてCav3と相互作用すること;(2)同チャネルがストレッチならびに細胞内Ca^<2+>により活性化されmechano-electrical feedbackを担うチャネルの一つであること;(3)ストレッチ・細胞内Ca^<2+>による活性化はいずれもNO合成酵素(NOS)阻害薬・NO scavengerにより抑制されNOを介すること;(4)NOの下流経路としてcGMPを介する経路とタンパクのニトロ化を介する経路が存在するが、I_<Ks>は主にタンパクニトロ化により活性化されること;(5)NOはNOS1〜3のうちNOS3により産生されること;(6)NOS3の活性化の経路としてCa^<2+>/calmodulin依存性の経路とリン酸化酵素Akt依存性の経路の2つが知られているが、Ca^<2+>によるI_<Ks>の活性化にはCa^<2+>/calmodulin依存性NO合成が、ストレッチによる活性化にはAkt依存性NO合成が関与するとと;(7)ストレッチによるNO合成はECM→integrin→ILK1 (integrin-linked kinase 1)→Akt→NOS3のシグナル伝達経路によることが判明した。これにより従来不明であった心臓mechano-electrical feedbackメカニズムの分子機構を明らかにすることができた。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Zheng, Y.-J., Furukawa, T., Tajimi, K., Inagaki, N.: "Cl^- channel blockers inhibit transition of quiescent (G0) fibroblasts into the cell cycle."J.Cell.Physiol.. 194. 376-383 (2003)
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[Publications] Bai, C.-X., Sunami, A., Namiki, T., Sawanobori, T., Furukawa, T.: "Electrophysiological effects of ginseng and ginsenoside Re in guinea-pig ventricular myocytes."Eru.J.Pharmacol.. 476. 35-44 (2003)
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[Publications] Masumiya, H., Yamamoto, H., Hemberger, M., Furukawa, T.et al.: "The mouse sino-atrial node expresses both the type 2 and type 3 Ca^<2+> release channels/ryanodine receptors."FFBS Lett.. 553. 141-144 (2003)
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[Publications] Yoneda, K., Furukawa, T., Zheng, Y.-J., Momoi, T., Inagaki, N.et al.: "An autocrine/paracrine loop linking keratin 14 aggregates to TNFa-mediated cytotoxicity in a keratinocyte model of epidermolysis bullosa simplex."J.Biol.Chem.. (in press).
