CBPヘテロ欠損マウスを用いたレプチン非依存性の新規エネルギー・糖・脂質代謝調節経路の同定

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15659216
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 戸辺 一之 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30251242) ; 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 助手
• Keywords: 転写共役因子 / 肥満 / 糖尿病 / アディポカイン / アディポネクチン受容体 / DNAチップ / 組織特異的遺伝子改変動物 / エネルギー浪費

Research Abstract

我々は先に、PPARγを含めた種々の転写因子の共役因子であるCBP(cAMP response element binding protein(CREB) binding protein)が脂肪蓄積やインスリン感受性制御において生理的に重要な役割を果たしていることを報告した(Nat.Genet.30:221,2002)。我々はCBPヘテロ欠損マウスで認められる抗肥満、抗糖尿病の表現型におけるレプチンやアディポネクチンの寄与を明らかにすることを試みた。
CBPヘテロ欠損マウスはPPARγヘテロ欠損マウスに比し、より顕著な抗肥満、抗糖尿病の表現型を呈した。CBPヘテロ欠損マウスで認められるエネルギー消費とインスリン感受性の増加は、レプチン感受性の亢進と、インスリン感受性ホルモンであるアディポネクチン(J.Blol.Chem 278:2461,2003)・アディポネクチン受容体(Nature 423:762,2003)の増加と相関した。野生型マウスでは、レプチンの欠損により著明な体重増加と血糖値の上昇が認められたが、極めて興味深いことに、CBPヘテロ欠損マウスでは、レプチンの欠損によっても体重の変化は認められず、血糖値の上昇も部分的であった。CBPヘテロ欠損マウスでは、血中のアディポネクチンレベルが増加しているが、ob/obマウスにCBPヘテロ欠損マウスと同程度にアディポネクチンを発現するトランスジェニックマウスを掛け合わせても、体重に変化は認められず、血糖値の低下も部分的であった。
ob/obマウスの肥満、高血糖が、CBPのヘテロ欠損によって、レプチンが無い状態のまま野生型と同程度にまで改善されたのは非常に興味深い結果と考えられた。CBPによる体重・糖代謝調節の情報伝達経路にはPPARγ非依存性およびレプチン/アディポネクチン非依存性の極めて強力な経路も存在することが示唆された。これらのパスウェイの同定は、CBP経路の抑制による新規の抗肥満・抗糖尿病薬の開発につながる可能性があり、極めて重要と考えられる。現在DNAチップを用いて、CBPヘテロ欠損ob/obマウスと野生型マウスの遺伝子発現パターンの違いを比較検討することにより、レプチン以外の強力な抗肥満・抗糖尿病の情報伝達経路の同定を試みている。また、組織特異的にCBPの発現を戻したマウスを用いてCBPの標的組織の特定を試みている。

Research Products

• [Publications] Yamauchi, T., et al.: "Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects"Nature. 423. 762-769 (2003)
• [Publications] Yamauchi, T., et al.: "Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and ApoE-deficient mice from atherosclerosis"J.Biol.Chem.. 278. 2461-2468 (2003)
• [Publications] Suzawa, M., et al.: "Cytokines suppress adipogenesis and PPAR-gamma function through the TAK1/TAB1/NIK cascade"Nature Cell Biology. 5. 224-230 (2003)
• [Publications] Waki, H., et al.: "Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes : Molecular structure and multimer formation of adiponectin"J.Biol.Chem.. 278. 40352-40363 (2003)
• [Publications] Suzuki, R., et al.: "Pdx1 expression in Irs2 deficient mouse beta -cells is regulated in a strain-dependent manner"J.Biol.Chem.. 278. 43691-43698 (2003)
• [Publications] Fujita, Y., et al.: "Sex differences in the pharmacokinetics of pioglitazone in rats"Comp.Biochem.Physiol.C.Toxicol.Pharmacol.. 136. 85-94 (2003)
• [Publications] Yamauchi, T., et al.: "Dual roles of adiponectin/acrp30 in vivo as an anti-diabetic and anti-artherogenic adipokine"Curr Durg Targets Immune Endocr Metabol Disord.. 3. 243-254 (2003)
• [Publications] Kadowaki, T., et al.: "Molecular mechanism of insulin resistance and obesity"Exp Biol Med (Maywood). 228. 1111-1117 (2003)