臓器移植患者のMDR1及びCYP3A遺伝子情報に基づく個別免疫抑制療法の確立

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15689010
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 増田 智先 京都大学, 医学研究科, 助手 (90303825)
• Keywords: P-糖蛋白質 / トランスポータ / 生体肝移植 / タクロリムス / 免疫抑制剤 / CYP3A4 / 白血球 / 吸収障壁

Research Abstract

臓器移植治療におけるタクロリムスなどを中心とした免疫抑制療法は、移植片生着のためには必須である。一方、タクロリムスの血中濃度を有効域に保っているにも関わらず、急性拒絶反応炉発症する場合もある。さらに、過剰な免疫抑制によると感染症の合併など、タクロリムスに対する応答性(薬物感受性)の個別化が必要と考えられる。
本研究では、免疫抑制剤の薬効発現部位である末梢血白血球に着目し、P-糖蛋白質やCYP3Aなど肝臓や小腸における解毒因子が白血球において薬物の分布障壁として機能するという仮説の下、生体肝移植患者の末梢白血球を対象として、これらタンパク質をコードする遺伝子発現と臨床情報の比較解析から、有効治療域設定の個別化を目指して系統的な解析を行った。先ず、生体肝移植術直後の末梢血白血球由来total RNAを用いて、P-糖蛋白質をコードするMDR1やCYP3Aファミリー、及びタクロリムスの薬効発現に関わる種々遺伝子発現について定量数値化を行った。その結果、FK506 binding proteinファミリーの発現レベルは、患者間においてほぼ一定であった。免疫抑制の指標ともなりうるインターロイキン(IL)2やインターフェロンγの発現レベルは、全ての患者において検出限界付近であり、タクロリムス-カルシニューリン阻害-IL-2産生阻害のカスケードは効果を発揮していること、拒絶反応を発症した症例では未知の情報伝達経路の関与が示唆された。さらに、末梢血MDR1 mRNA発現レベルの高い患者群の約30%では、タクロリムスの血中濃度が有効域(10ng/mL以上)にコントロールされているにも拘わらず拒絶反応発症が認められた。一方、低MDR1発現群では拒絶反応は一例も認められず、本遺伝子発現レベルがタクロリムスの有効治療域を患者別に設定する際の有用な分子生物学的情報となり得ることが強く示唆された。次年度以降、本結果の客観的妥当性、遺伝子多型の影響の有無、分子メカニズムの解明を進めることによって個別化免疫抑制療法の確立に繋がることが期待ざれる。

Research Products

• [Publications] Masuda S: "Tacrolimus therapy according to mucosal MDR1 levels in recipients of small bowel transplantation"Clin Pharmacol Ther. (in press).
• [Publications] Horiba N: "Gene expression variance based on random sequencing in rat remnant kidney"Kidney Int. (in press).
• [Publications] Sakurai Y: "Expression levels of renal organic anion transporters (OATs) and their correlation with anionic drug excretion in patients with renal disease"Pharm Res. 21. 61-67 (2004)
• [Publications] Uwai Y: "Common single nucleotide polymorphisms of MDR1 gene have no influence on its mRNA expression level of normal kidney cortex and renal cell carcinoma in Japanese nephrectomized patients."J Hum Genet. 49. 40-45 (2004)
• [Publications] Nakamura N: "Decreased Expression of Glucose and Peptide Transporters in Rat Remnant Kidney"Drug Metab Pharmacokin. 19. 41-47 (2004)
• [Publications] Horiba N: "Cloning and characterization of a novel Na^+-dependent glucose transporter NaGLT1 in rat kidney"J Biol Chem. 278. 14669-14676 (2003)
• [Publications] Masuda S: "Enhanced expression of enterocyte P-glycoprotein depresses cyclosporine bioavailability in a recipient of living-donor liver transplantation"Liver Transpl. 9. 1108-1113 (2003)
• [Publications] Goto M: "Decreased expression of P-glycoprotein during differentiation in the human intestinal cell line Caco-2"Biochem Pharmacol. 66. 163-170 (2003)
• [Publications] Horiba N: "Na^+-dependent fructose transport via rNaGLT1 in rat kidney"FEBS Lett. 546. 276-280 (2003)
• [Publications] 増田智先: "臓器移植患者における個腹化免疫抑制療法"臨床薬理. 34. 279-282 (2003)
• [Publications] Masuda S: "Functional characteristics and pharmacokinetic significance of kidney-specific organic anion transporters, OAT-K1 and OAT-K2, in the urinary excretion of anionic drugs"Drug Metab Pharmacokin. 18. 91-103 (2003)
• [Publications] 増田智先: "抗真菌薬とCYP・トランスポーター(特集:チトクロムP450・トランスポーターと臨床上重要な相互作用)"薬局. 54. 2801-2807 (2003)