2003 Fiscal Year Annual Research Report

アンタゴニスト活性を有する新規ビタミンD_3-ラクトン誘導体の合成及びその活性評価

Research Project

Project/Area Number	15790015
Research Institution	Teikyo University
Principal Investigator	齋藤望帝京大学, 薬学部, 助手 (80349258)
Keywords	活性型ビタミンD_3 / ビタミンD受容体 / アンタゴニスト / ビタミンD_3-26,23-ラクトン / HL-60細胞 / 分化誘導作用 / Paget's骨病 / 治療薬
Research Abstract	活性型ビタミンD_3の主な生理作用はvitamin D receptor(VDR)の結合を引金として発現する。代表者はVDRの初めてのアンタゴニスト25-dehydro-1α-hydroxyvitmain D_3-26,23 lactone(TEI-9647:2及びTEI-9648:3)に着目し、アンタゴニスト活性の向上と発現機構の解明を目指し構造展開研究を進めた。 1:代表者の所属する研究室で行われているVDRアゴニストの研究で見出されたVDR親和性向上モチーフを2及び3のC2α位に導入した誘導体を合成し生物活性評価を行なった。モチーフとしてMe基、3-hydroxypropyl基、3-hydroxypropoxy基をそれぞれ導入したところ、期待通りVDR親和性が向上した。さらに本C2α位の修飾はアンタゴニスト活性の顕著な増大をももたらし、特に2に3-hydroxypropyl基を有する化合物のアンタゴニスト活性は2の約30倍に達した。 2:ラクトン環上の置換基の立体化学が活性に与える影響を精査すべく24位にMeを持つ誘導体の可能な全ての立体異性体を合成し生物活性評価を行なった。VDRへの結合親和性、アンタゴニスト活性ともにラクトン環の立体化学の影響を強く受け、23位が3配置のTEI-9647(2)型誘導体では24位の立体化学にかかわらず活性の向上が見られた。その異性体であるTEI-9648(3)タイプの化合物では24位の立体化学の違いにより活性が維持、または増強されることが明らかとなった。 3:C2α位と24位の同時修飾を2のタイプの化合物について行なったところ、アンタゴニスト活性が劇的に向上し、最大2の約62倍の活性を示した。 VDRアンタゴニストはPaget's骨病等のVDR機能亢進症に応用できると考えられ、代表者が見出した強力な活性を持つアナログはその治療薬になり得ると期待される。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Akihiro Yoshida: "Efficient and Convergent Coupling Route for the Short-step Synthesis of Enantiopure 2α- and 2β-Alkylated 1α,25-Dihydroxy-19-norvitamin D_3 Analogues"Synlett. (8). 1175 (2003)
[Publications] Keiichiro Ono: "Efficient Synthesis of 2-Modified 1α,25-Dihydroxy-19-norvitamin D_3 with Julia Olefination : High Potency in Induction of Differentiation on HL-60 Cells"The Journal of Organic Chemistry. 68(19). 7407 (2003)
[Publications] Shinobu Honzawa: "Concise Synthesis and Biological Activities of 2α-Alkyl- and 2α-(ω-Hydroxyalkyl)-20-epi-1α,25-dihydroxyvitamin D_3"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13(20). 4396 (2003)
[Publications] Nozomi Saito: "Remarkable Effect of 2α-Modification on the VDR Antagonistic Activity of 1α-Hydroxyvitamin D_3-26,23-Lactones"Organic & Biomolecular Chemistry. 1(24). 3503 (2003)
[Publications] Nozomi Saito: "Dramatic Enhancement of Antagonistic Activity on Vitamin D Receptor : A Double Functionalization of 1α-Hydroxyvitamin D_3-26,23-Lactones"Organic Letters. 5(25). 4859 (2003)
[Publications] Yoshitomo Suhara: "Synthesis of Novel 1α,25-Dihydroxy-19-Norvitamin D_3 with an Amide Conjugate"Heterocycles. 62(1). 423 (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

アンタゴニスト活性を有する新規ビタミンD_3-ラクトン誘導体の合成及びその活性評価

Principal Investigator

齋藤 望 帝京大学, 薬学部, 助手 (80349258)

Research Products

[Publications] Akihiro Yoshida: "Efficient and Convergent Coupling Route for the Short-step Synthesis of Enantiopure 2α- and 2β-Alkylated 1α,25-Dihydroxy-19-norvitamin D_3 Analogues"Synlett. (8). 1175 (2003)

[Publications] Keiichiro Ono: "Efficient Synthesis of 2-Modified 1α,25-Dihydroxy-19-norvitamin D_3 with Julia Olefination : High Potency in Induction of Differentiation on HL-60 Cells"The Journal of Organic Chemistry. 68(19). 7407 (2003)

[Publications] Shinobu Honzawa: "Concise Synthesis and Biological Activities of 2α-Alkyl- and 2α-(ω-Hydroxyalkyl)-20-epi-1α,25-dihydroxyvitamin D_3"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13(20). 4396 (2003)

[Publications] Nozomi Saito: "Remarkable Effect of 2α-Modification on the VDR Antagonistic Activity of 1α-Hydroxyvitamin D_3-26,23-Lactones"Organic & Biomolecular Chemistry. 1(24). 3503 (2003)

[Publications] Nozomi Saito: "Dramatic Enhancement of Antagonistic Activity on Vitamin D Receptor : A Double Functionalization of 1α-Hydroxyvitamin D_3-26,23-Lactones"Organic Letters. 5(25). 4859 (2003)

[Publications] Yoshitomo Suhara: "Synthesis of Novel 1α,25-Dihydroxy-19-Norvitamin D_3 with an Amide Conjugate"Heterocycles. 62(1). 423 (2004)

齋藤望帝京大学, 薬学部, 助手 (80349258)