2003 Fiscal Year Annual Research Report

転写因子CREBを標的とした関節リウマチ制御の基礎的検討

Research Project

Project/Area Number	15790196
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	石津明洋北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60321957)
Keywords	関節リウマチ / CREB / ATF-1 / dominant negative / IL-6 / 滑膜細胞 / シンビスウイルスベクター / 遺伝子治療
Research Abstract	ヒトT細胞白血病ウイルスI型(HTLV-I)のLTR-env-pX遺伝子を導入したトランスジェニックラット(env-pXラット)はヒト関節リウマチ(RA)類似の関節炎を発症する。RAの病態には、滑膜の増殖や滑膜細胞が産生するIL-6、IL-8など炎症性サイトカインが重要な役割を果たしていると考えられている。env-pXラットの関節炎はその分子病態を良く反映したモデルである。本研究では、滑膜細胞の増殖や炎症性サイトカイン産生を転写レベルで制御するCREBに注目したCREBはロイシンジッパー構造をもつ転写因子で、同じ分子ファミリーに属するATF-1と二量体を形成して標的となるDNA塩基配列に結合し、遺伝子転写活性を発揮する。そこで、CREBを競合的に阻害するDominant Negative ATF-1(ATF-1DN)を作製し、env-pXラット由来の培養関節滑膜細胞に遺伝子導入して、CREBにより転写調節される細胞周期関連分子や炎症性サイトカインの発現変化を検討した。細胞周期関連分子ではcyclin Dには明らかな変化はなかったが、ATF-1DNの導入によりCDK4の発現が減少した。炎症性サイトカインではIL-8ファミリーのGroには変化がなかった一方、IL-6の発現が減少した。また、生体内におけるATF-1DNの関節炎に対する治療効果を検証する目的で、シンビスウイルスベクターにATF-1DN遺伝子を組み込み、腫脹したenv-pXラット足関節に注射した。対照にはlacZ遺伝子を組み込んだベクターを用いたATF-1DNの遺伝子導入により、env-pXラット関節炎の抑制傾向が肉眼的ならびに組織学的に確認された。ATF-1DNの遺伝子導入により、滑膜細胞の増殖やIL-6産生が抑制され、RAの治療につながる可能性が示唆された。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Ishizu A, et al.: "Transduction of dominant negative ATF-1 suppresses the pX gene expression in joint fibroblastic cells derived from HTLV-I transgenic rats."Exp.Mol.Pathol.. 74・3. 309-313 (2003)
[Publications] Higuchi M, et al.: "Functional alteration of peripheral CD25^+CD4^+ immunoregulatory T cells in a transgenic rat model of autoimmune diseases."J.Autoimmun.. 20・1. 43-49 (2003)
[Publications] Kawada M, et al.: "Vaccination of fusion cells of rat dendritic and carcinoma cells prevents tumor growth in vivo."Int.J.Cancer. 105・4. 520-526 (2003)
[Publications] Nakaya H, et al.: "In vitro model of suicide gene therapy for alpha-fetoprotein-producing gastric cancer."Anticancer Res.. 23・5A. 3795-3800 (2003)
[Publications] Tsuchikawa T, et al.: "Hematopoietic progenitor cells as possible origins of epithelial thymoma in a human T lymphocyte virus type I pX gene transgenic rat model."Lab.Invest.. 84・2. 245-252 (2004)
[Publications] 石津明洋: "自己免疫疾患における分子標的遺伝子治療の展望-CREB分子-"臨床免疫. 40・6. 654-658 (2003)
[Publications] 石津明洋: "モデル動物の作製と維持"エル・アイ・シー(未定). (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

転写因子CREBを標的とした関節リウマチ制御の基礎的検討

Principal Investigator

石津 明洋 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60321957)

Research Products

[Publications] Ishizu A, et al.: "Transduction of dominant negative ATF-1 suppresses the pX gene expression in joint fibroblastic cells derived from HTLV-I transgenic rats."Exp.Mol.Pathol.. 74・3. 309-313 (2003)

[Publications] Higuchi M, et al.: "Functional alteration of peripheral CD25^+CD4^+ immunoregulatory T cells in a transgenic rat model of autoimmune diseases."J.Autoimmun.. 20・1. 43-49 (2003)

[Publications] Kawada M, et al.: "Vaccination of fusion cells of rat dendritic and carcinoma cells prevents tumor growth in vivo."Int.J.Cancer. 105・4. 520-526 (2003)

[Publications] Nakaya H, et al.: "In vitro model of suicide gene therapy for alpha-fetoprotein-producing gastric cancer."Anticancer Res.. 23・5A. 3795-3800 (2003)

[Publications] Tsuchikawa T, et al.: "Hematopoietic progenitor cells as possible origins of epithelial thymoma in a human T lymphocyte virus type I pX gene transgenic rat model."Lab.Invest.. 84・2. 245-252 (2004)

[Publications] 石津明洋: "自己免疫疾患における分子標的遺伝子治療の展望-CREB分子-"臨床免疫. 40・6. 654-658 (2003)

[Publications] 石津明洋: "モデル動物の作製と維持"エル・アイ・シー(未定). (2004)

石津明洋北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60321957)