早期飲酒とアルコール依存症の発症と病態に関するポストゲノム研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15790631
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 山本 恵 札幌医科大学, 医学部, 助手 (90347170)
• Keywords: アルコール依存症 / エタノール / 早期暴露 / 動物モデル / 神経幹細胞 / 脳由来神経栄養因子 / 分化 / 神経回路網

Research Abstract

本研究は早期エタノール暴露がその後の飲酒行動に及ぼす影響とその分子機構の解明を目的とするが、本年度は神経系の分化・発達にエタノールがどのように影響するかという観点から以下の検索を行った。
1、早期エタノール暴露ラットの作成
ラットを用いてエタノールの早期暴露モデルを作成することを目標に、現在暴露時期や暴露方法を検討中である。
2、神経幹細胞を用いた検索
エタノールの神経細胞障害性および神経幹細胞の分化に及ぼす影響を調べるため、胎齢18日のラット胎仔から得た初代培養神経細胞と胎齢14日のラット胎仔から得た神経幹細胞を同濃度のエタノールで処置し、その生存率と分化誘導能を比較検討した結果、エタノールは神経細胞の生存に影響を及ぼすよりもかなり低い濃度から神経幹細胞の分化を抑制することがわかった。また、このエタノールによる神経幹細胞の分化抑制作用が脳由来神経栄養因子(BDNF)やinsulin-like growth factor-1(IGF-1)といった神経栄養因子によって減弱されることを確認した。さらにヒトでの器官形成期に相当する妊娠10〜14日目のラットにエタノールを強制経口投与し、その仔から単層培養法により得た神経幹細胞の増殖能・分化誘導能を調べたところ、胎内エタノール暴露が胎仔脳内の神経幹細胞の機能異常を引き起こすことを確認した。またその際約3割の胎仔に中枢神経系の形成不全も認めた。
以上より、エタノールによる神経細胞障害性および神経幹細胞の分化誘導抑制作用は、脳内神経回路網の改変を起こし、これがアルコール依存症の病態に深く関連する可能性がある。次年度ではさらに早期エタノール暴露の脳内神経回路網への影響を調べるため、作成した動物モデルを用いて再暴露の際の飲酒行動の比較検討や脳における神経細胞新生・分化に関する免疫組織化学的検索を計画している。

Research Products

• [Publications] 館農 勝: "神経幹細胞の分化誘導制御に対するエタノールの影響"アルコールと医学生物学. 23. 115-120 (2003)
• [Publications] 山本 恵: "エタノールによる脳神経回路網改変の可能性"日本アルコール・薬物医会誌. 39・1(予定). (2004)
• [Publications] 山本 恵: "アルコール依存の神経生物学"Clinical Neuroscience. 22・6(予定). (2004)
• [Publications] Tateno M: "Ethanol inhibition of neural stem cell differentiation is reduced by neurotrophic factors."Alcohol Clin Exp Res. In press.