2003 Fiscal Year Annual Research Report
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15GS0319
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
貝淵 弘三 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00169377)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒田 真也 東京大学, 大学院・情報理工系研究科, 特任助教授 (50273850)
天野 睦紀 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (90304170)
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| Keywords | 細胞極性 / 神経細胞 / PAR-3 / KIF3A / PI3-kinase / CRMP-2 / Numb / IQGAP1 |
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| Research Abstract |
生体を構成する種々の細胞はその固有の機能を発揮するために極性を獲得する。具体的な例として、軸索及び樹状突起という極性の異なる突起を有する神経細胞などが挙げられる。しかしながら、これらの細胞がどのようにして極性を獲得するか、その分子機構は現時点ではほとんど理解されていない。以上の状況を踏まえて、本研究では、神経細胞及び上皮系細胞の細胞極性を制御する細胞外シグナルやその伝達メカニズムを明らかにすることを目的とする。
神経軸策へのPAR複合体(PAR-3、PAR-6、atypical protein kinase C (aPKC))の局在化が神経細胞の極性形成に重要であることが報告されている。しかしながら、PAR複合体の局在化機構は不明であった。本年度、私共はPAR複合体の軸索への局在化機構として、PAR-3とキネシンモーターの一つKIF3Aの直接結合がに重要である事を見出した(Nishimura et al.,Nature Cell Bio.,2004)。さらに、PAR複合体の上流シグナルの探索を行い、神経突起の伸長に先立ち神経突起のうちの1本でPI3-kinaseの産物であるPIP_3が濃縮する事を明らかにしている(Menager et al.,J.Neurochem.,2004)。また、神経突起の伸長を引き起こすラミニンなどの細胞外基質との接着により、PIP3が局所的に生産されることを明らかにしている。従って、細胞外基質-PI3-kinase-PIP_3-RhoファミリーGTP結合蛋白質の活性化-PAR複合体の活性化という経路により神経細胞の極性が制御されているものと考えられた。
本年度、CRMP-2による軸索伸長の制御機構の解明を試み、CRMP-2がNumbを介して細胞接着分子であるL1エンドサイトーシスを制御することを明らかした。CRMP-2は微小管の重合を促進するだけではなく、接着分子のリサイクリングにも関与し、細胞骨格と膜輸送の両方に働きかけることで相乗的に軸索伸長を制御し、極性を獲得するもの考えられた(Nishimura et al.,Nature Cell Bio.,2003)。
本年度、IQGAP1によるカドヘリン依存性の細胞間接着の制御機構の解明を試み、細胞間接着-GTP結合蛋白質Rac1の活性化-IQGAP1依存性のアクチンメッシュワークの形成-カドヘリン依存性の細胞間接の増強という、positive feedback機構により細胞間接着が増強されることを明らかにした(Noritake et al.,Mol.Biol.Cell,2004)。
本年度の成果は、細胞の極性形成機構を理解する上で極めて重要である。従って、本年度の研究計画はほぼ達成することができたと考えている。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Nishimura T. et al.: "Role of the PAR-3/KIF3 complex in the establishment of neuronal polarity"Nature Cell Biol.. (In press). (2004)
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[Publications] Noritake J. et al.: "Positive role of IQGAP1, an effector of Rac1, in actin-meshwork formation at sites of cell-cell contact"Mol.Biol.Cell. (In press). (2004)
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[Publications] Menager C. et al.: "PIP_3 is involved in neuronal polarization and axon formation"J.Neurochem.. (In press). (2004)
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[Publications] Nishimura T. et al.: "CRMP-2 regulates polarized Numb-mediated endocytosis for axon growth"Nature Cell Biol.. 5・9. 819-826 (2003)
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[Publications] Fukata M. et al.: "Roles of Rho-family GTPases in cell polarisation and directional migration"Curr.Opin.Cell Biol.. 15・5. 590-597 (2003)
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[Publications] Amano M. et al.: "Identification of Tau and MAP2 as novel substrates of Rho-kinase and myosin phosphatase"J.Neurochem.. 87・3. 780-790 (2003)
