2017 Fiscal Year Annual Research Report
Hunting and analysis of novel genes causing Fanconi anemia
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15H01738
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高田 穣 京都大学, 放射線生物研究センター, 教授 (30281728)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石合 正道 京都大学, 放射線生物研究センター, 准教授 (90298844)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ファンコニ貧血 / 原因遺伝子 / ユビキチン化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．日本人分類不能FA症例9例のサンプル解析を実施した。RNAシーケンス、全ゲノムシーケンス、エクソーム解析結果の見なおし等を行い、これらの症例の多くで、実はこれまで見逃されていたシノニマス変異によるスプライス異常によって既知のFA遺伝子に異常が生じていることが判明した。二例の兄弟例で、新規のDNA損傷応答関連遺伝子に両アレル変異を見出した。２．インド人FA患者サンプルの解析による新規FA遺伝子ハンティングを継続している。合計２０例を解析し、インドやパキスタンといった地域でのFA症例に、特異なFANCL遺伝子変異が多発することを見出した(おそらく症例の２０％程度にのぼると考えられる）。FANCL変異は非常に稀であり、民族的特殊性を示すと考えられる。このFANCL変異によって、下流の基質FANCD２のものユビキチン化が消失することが確認された。米国NIHのグループとハプロタイプ解析を共同研究してデータ待ちである。データが揃い次第、論文投稿する。３．ゼブラフィッシュFAモデルの作成と解析を行った。UBE2T, FANCD2, FANCLのノックアウトゼブラフィッシュの作成を試み、前二者については作成できた。FANCLについては、すでに報告された変異体を入手した。生まれる魚の全てがオス化するという結果となり、機能解析を継続している。４．ドイツ、ビュルツブルグ大のグループと共同研究し、E３ユビキチン化酵素RFWD３が新規のFA遺伝子FANCWであることを確定させ、さらにそのターゲットが相同組換え経路の重要因子RPAとRAD51であることを証明した。RFWD３はRAD51とRPAを局所から除去することで、その後の相同組換え反応を推進すると結論した（Inano et al. Mol Cell 2017; Knies et al. JCI 2017）。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Replication stress induces accumulation of FANCD2 at central region of large fragile genes.2018
Author(s)
Yusuke Okamoto, Watal M. Iwasaki, Kazuto Kugou, Kazuki K. Takahashi, Arisa Oda, Koichi Sato, Wataru Kobayashi, Hidehiko Kawai, Ryo Sakasai, Akifumi Takaori-Kondo, Takashi Yamamoto, Masato T. Kanemaki, Masato Taoka, Toshiaki Isobe, Hitoshi Kurumizaka, Hideki Innan, Kunihiro Ohta, Masamichi Ishiai1, Minoru Takata．
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Journal Title
Nucleic Acid Res.
Volume: 46
Pages: 2932-2944
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] PARI regulates stalled replication fork processing to maintain genome stability upon replication stress in mice.2017
Author(s)
Mochizuki AL, Katanaya A, Hayashi E, Hosokawa M, Moribe E, Motegi A, Ishiai M, Takata M, Kondoh G, Watanabe H, Nakatsuji N, Chuma S.
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Journal Title
Mol Cell Biol.
Volume: 37
Pages: e00117-17.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] RFWD3-mediated ubiquitination promotes timely removal of both RPA and RAD51 from DNA damage sites to facilitate homologous recombination.2017
Author(s)
Shojiro Inano, Koichi Sato, Yoko Katsuki, Wataru Kobayashi, Hiroki Tanaka, Kazuhiro Nakajima, Shinichiro Nakada, Hiroyuki Miyoshi, Kerstin Knies, Akifumi Takaori-Kondo, Detlev Schindler, Masamichi Ishiai, Hitoshi Kurumizaka, Minoru Takata.
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Journal Title
Mol Cell.
Volume: 66
Pages: 622-634
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Common Variable Immunodeficiency Caused by FANC Mutations.2017
Author(s)
Sekinaka Y, Mitsuiki N, Imai K, Yabe M, Yabe H, Mitsui-Sekinaka K, Honma K, Takagi M, Arai A, Yoshida K, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Muramatsu H, Kojima S, Hira A, Takata M, Ohara O, Ogawa S, Morio T, Nonoyama S.
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Journal Title
J Clin Immunol.
Volume: 37
Pages: 434-444.
DOI
Peer Reviewed
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