Analysis on colon cancer malignant progression using novel mouse models

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 15H02362
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: Oshima Masanobu 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (40324610)
• Research Collaborator: OSHIMA Hiroko ; NAKAYAMA Mizuho ; ECHIZEN Kanae
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 大腸がん / マウスモデル / 悪性化進展 / オルガノイド / 転移

Outline of Final Research Achievements

We have selected five colon cancer driver genes, Apc, Kras, Tgfbr2, Trp53 and Fbxw7, which regulate distinct oncogenic or tumor-suppressor pathways, and generated compound mutant mice by intensive crossing. Phenotype analyses of the mice revealed that suppression of TGF-beta signaling or mutant p53 expression in addition to Wnt activation causes submucosal invasion. Moreover, we found that additional Kras activation mutation induces morphological changes to EMT-like structure and intravasation. These triple mutant tumor-derived organoids acquired metastatic ability rom spleen to the liver. Taken together, the results suggest that Apc, Kras, Tgfbr2 or Apc, Kras, Trp53 is a minimum core for efficient colon cancer metastasis.

Free Research Field

腫瘍生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

複数の遺伝子変異の積み重ねが大腸がんを発生させるという、「多段階発がん」の概念が確立されているが、それぞれの遺伝子変異の組み合わせにより、がん細胞がどのような悪性化形質を獲得するのかは、未だ不明な点が多く全体像は明らかになっていない。本研究では、ゲノム解析で明らかにされたドライバー遺伝子変異の情報を基にして、マウスモデルを用いた網羅的解析を実施することで、大腸がん細胞の粘膜下浸潤、血管やリンパ管浸潤、遠隔転移などの各悪性化段階に、どのようなドライバー遺伝子変異の組み合わせが関与するのかを初めて明らかにした。得られた知見は、将来の大腸がん転移を標的とした治療薬開発に貢献が期待される。