三次元多様性を分子設計上の鍵概念とする論理的創薬方法論の確立

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H02495
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 周東 智 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (70241346)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福田 隼 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (30434450) ; 小松 康雄 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生物プロセス研究部門, 研究員 (30271670) ; 有澤 光弘 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (40312962) ; 山口 浩明 東北大学, 大学病院, 准教授 (80400373)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: シクロプロパン / 三次元多様性 / レゾルビン / ヌクレオシド / ペプチドミメティクス / ライブラリー

Outline of Annual Research Achievements

本課題では、シクロプロパンの構造特性に基づく三次元的多様性を鍵とする独自の分子設計を基盤として、論理的かつ効率的な創薬方法論の確立を目指して困難かつ挑戦的な創薬化学研究を展開している。具体的には計画した４つの課題に取り組んだ。その成果を以下に述べる。
1.レゾルビン創薬化学: 前年度の研究結果に基づきリードとして選択したCPLvE2対して、シクロプロパン歪みによる側鎖部配座制御を実施した。即ち、シクロプロパン隣接位にメチル基を導入した４種の立体・位置異性体（Me-CPLvE2）を設計しその合成に成功した。RvE1に関しては、先の逆合成過程を鋭意再検討した結果、誘導体合成に活用可能な改良全合成法を確立した。
2.プロレニン受容体リガンド：前年度開発したプロレニン基本ミメティックII (中央部２残基 = leu/Leu, Phe/Lys, Leu/Arg) の合成法に基づき、末端部R１及びR2部に多様な置換基を導入した約２０種類のミメティク化合物を合成した。
3.核酸創薬：前年度に確立した塩基部とシクロプロパン水酸基とを三次元的多様に制御したシクロプロパンヌクレオシド (CPNs) 骨格の合成法に基づき、７種の光学活性CPN化合物を合成した。
4.低分子ライブラリー：Pd触媒C-H活性化を経るアリールシクロプロパン類の収束的構築法を見出した。本反応を鍵として、1,2,3-三置換アリールシクロプロパン及び1,1,2-トリアルキル置換シクロプロパンの効率的合成法を確立した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

以下に述べるように、おおむね順調に研究が進展している。
1.レゾルビン創薬化学: CPRvE2をリードとして配座制御を施した４種のMe-CPLvE2の合成に成功し、これらの抗炎症効果を現在評価中である。RvE1に関しては、研究進展の鍵となる誘導体合成に活用可能な改良全合成法を確立した。
2.プロレニン受容体リガンド：プロレニン基本ミメティックII (中央部２残基 = leu/Leu, Phe/Lys, Leu/Arg) の合成法に基づき、末端部R１/R2部に多様な置換基を導入した２０化合物程を合成した。現在活性評価中である。
3.核酸創薬：前年度に確立した塩基部とシクロプロパン水酸基とを三次元的多様に制御したシクロプロパンヌクレオシド (CPNs) 骨格の合成法に基づき７化合物を合成したが、期待した抗ウイルス活性を見出すに至っていない。
4.低分子ライブラリー：当初の目的であった1,2,3-三置換アリールシクロプロパン及び1,1,2-トリアルキル置換シクロプロパンの効率的合成法を確立した。

Strategy for Future Research Activity

以下の通り、基本的には当初の計画に基づき研究を推進する。
1.レゾルビン創薬化学:　 LvE2に関しては、現在進行中のMe-CPRvE2の評価結果に基づき、研究展開を図る。さらに種々のデオキシ体を合成し、３つの水酸基の抗炎症活性における重要性を明らかにする。LvE1に関しては、立体的自由度の大きいカルボキシル基末端部の配座制限誘導体を種々合成する。RvE3については、効率的な全合成法を確立し、さらに３種のデオキシ誘導体の合成を目指す。
2.プロレニン受容体リガンド：プロレニン基本ミメティック構造の新展開を図る。本ミメティクスがαヘリックスと三次元的に類似構造を有することに着目し、新規αヘリックスミメティクスを創出する。具体的にはαヘリックス構造を形成してMDM2に結合するp53αを模倣するαヘリックスミメティクスを創出する。
3.核酸創薬：新規な光学活性1,2,3型シクロプロパンヌクレオシドの合成法の確立を目指す。オリゴヌクレオチドへの展開は次年度以降に実施する。
4.低分子ライブラリー： Pd触媒C-H活性化を経る1,2,3-三置換及び1,1,2,3-四置換シクロプロパンの効率的合成法を応用して、GABAトランスポーター阻害剤創出へと展開する。具体的には独自に見出したシクロプロパン構造を有するBGT1阻害剤をリードとして、更なる選択性の向上を図る。

Research Products

• [Journal Article] Highly Conformationally-Restricted Cyclopropane Tethers with three-Dimensional Structural Diversity Drastically Enhance the Cell-Permeability of Cyclic Peptides (2017)
  • Author(s): K. Matsui, Y. Kido, R. Watari, Y. Kashima, Y. Yoshida, S. Shuto
  • Journal Title: Chem. Eur. J. Volume: 23 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1002/chem.201604946
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure-specific Effects of Lipidated Oxytocin Analogs on Intracellular Calcium Levels, Parental Behavior, Plasma and Cerebrospinal Fluid Oxytocin Concentrations in Mice. (2017)
  • Author(s): S. M. Cherepanov, S. Yokoyama, A. Mizuno, W. Ichinose, O. Lopatina, A. A. Shabalova, A. B. Salmina, Y. Yamamoto, H. Okamoto, S. Shuto, H. Higashida
  • Journal Title: Pharmacol. Res. Perspect. Volume: 5 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1002/prp2.290
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of Novel Seven-Membered Prostacyclin Analogs as Potent and Selective Prostaglandin FP and EP3 Dual Agonists. (2017)
  • Author(s): I. Sugimoto, T. Kambe, T. Okino, T. Obitsu, N. Ohta, T. Nishiyama, A. Kinoshita, T. Fujimoto, H. Egashira, S.Yamane, S. Shuto, K.Tani, T. Maruyama
  • Journal Title: ACS Med. Chem. Lett. Volume: 8 Pages: 107-112
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b00415
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cyclopropane-Based Peptidomimetics Mimicking Wide-Ranging Secondary Structures of Peptides: Conformational Analysis and Their Use in Rational Ligand Optimization. (2017)
  • Author(s): A. Mizuno, T. Kameda, T. Kuwahara, H. Endoh, Y. Ito, S. Yamada, K. Hasegawa, A. Yamano, M. Watanabe, M. Arisawa, S. Shuto
  • Journal Title: Chem. Eur. J. Volume: 23 Pages: 3159-3168
  • DOI: 10.1002/chem.201605312
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An Entry to Chiral 1,1,2,3-Tetrasubstituted Arylcyclopropanes by Pd(II)-Catalyzed Arylation via Directing Group-Mediated C(sp3)-H Activation. (2017)
  • Author(s): N. Hoshiya, M. Kondo, H. Fukuda, M. Arisawa, J. Uenishi, S. Shuto
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 82 Pages: 2535-2544
  • DOI: 10.1021/acs.joc.6b02935
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Discovery of Novel Indazole Derivatives as Orally Available β3-Adrenergic Receptor Agonists Lacking Off-Target-Based Cardiovascular Side Effect. (2017)
  • Author(s): Y. Wada, S. Nakano, A. Morimoto, K. Kasahara, T. Hayash, Y. Takada, H. Suzuki, M. NIwa-Sakai, S. Ohashi, M. Mori, T. Hirokawa, S. Shuto
  • Journal Title: J. Med. Chem. Volume: 60 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01197
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pd(II)-Catalyzed Alkylation of Tertiary Carbon via Directing Group-Mediated C(sp3)-H Activation: Synthesis of Chiral 1,1,2-Trialkylsubstituted Cyclopropane. (2016)
  • Author(s): N. Hoshiya, K. Takenaka, S. Shuto, J. Uenishi
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 18 Pages: 48-51
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b03229.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of Adenine and Benzimidazole Nucleosides as Potent Human Concentrative Nucleoside Transporter 2 Inhibitors: Potential Treatment for Hyperuricemia and Gout.Identification of Adenine and Benzimidazole Nucleosides as Potent Human Concentrative Nucleoside Transporter 2 Inhibitors: Potential Treatment for Hyperuricemia and Gout. (2016)
  • Author(s): K. Tatani, M. Hiratochi, N. Kikuchi, Y. Kuramochi, S. Watanabe, Y. Yamauchi, M. Isaji, S, Shuto
  • Journal Title: J. Med. Chem. Volume: 59 Pages: 3719-3731
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01884.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Non-metathesis Heterocycle Formation by Ruthenium-Catalyzed Intramolecular [2+2] Cycloaddition of Allenamide-enes to Azabicyclo[3.1.1]heptanes. (2016)
  • Author(s): T. Nada, Y. Yoneshige, Y. Ii, T. Matsumoto, H. Fujioka, S. Shuto, M. Arisawa
  • Journal Title: ACS Catalysis Volume: 6 Pages: 3168-3171
  • DOI: 10.1021/acscatal.6b00628.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Self-assembled Multi-layer Stabilized Nickel Nanoparticle Catalyst for Ligand-free Cross-coupling Reactions: in situ Metal Nanoparticle and Nanospace Simultaneous Organization. (2016)
  • Author(s): N. Hoshiya, K. Fujiki, T. Taniguchi, T. Honma, Y. Tamenori, M. Xiao, N. Saito, M. Yokoyama, A. Ishii, H. Fujioka, S. Shuto, Y. Sato, M. Arisawa
  • Journal Title: Adv. Synth. Catal. Volume: 15 Pages: 2449-2459
  • DOI: 10.1002/adsc.201600024.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design, Synthesis, and Identification of 4”α-Azidoethyl-Cyclic ADP-Carbocyclic-Ribose as a Highly Potent Analogue of Cyclic ADP-Ribose, a Ca2+-mobilizing Second Messenger. (2016)
  • Author(s): T. Sato, M. Watanabe, T. Tsuzuki, S. Takano, T. Murayama, T. Sakurai, T. Kameda, H. Fukuda, M. Arisawa, S. Shuto
  • Journal Title: J. Med. Chem. Volume: 59 Pages: 7282-7286
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00437
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of a Sulfur-modified Glass-supported Pd Nanoparticle Catalyst for the Suzuki-Miyaura Coupling. (2016)
  • Author(s): M. Xiao, N. Hoshiya, K. Fujiki, T. Honma, Y. Tamenori, S. Shuto, H. Fujioka, M. Arisawa
  • Journal Title: Chem. Pharm. Bull. Volume: 64 Pages: 1154-1161
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00261
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of cyclopropane congeners of resolvin E2, an endogenous proresolving lipid mediator, as its stable equivalents. (2016)
  • Author(s): H. Fukuda, R. Muromoto, Y. Takakura, K. Ishimura, R. Kanada, D. Fushihara, M. Tanabe, K. Matsubara, T. Hirao, K. Hirashima, H. Abe, M. Arisawa, T. Matsuda, S. Shuto
  • Journal Title: Org. Lett Volume: 18 Pages: 6224-6227
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b02612.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant