2017 Fiscal Year Annual Research Report
三次元多様性を分子設計上の鍵概念とする論理的創薬方法論の確立
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15H02495
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
周東 智 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (70241346)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小松 康雄 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ付 (30271670)
福田 隼 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (30434450)
有澤 光弘 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (40312962)
山口 浩明 東北大学, 大学病院, 助教 (80400373)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | シクロプロパン / 三次元多様性 / レゾルビン / ヌクレオシド / ペプチドミメティクス / ライブラリー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では、シクロプロパンの構造特性に基づく三次元的多様性を鍵とする独自の分子設計を基盤として、論理的かつ効率的な創薬方法論の確立を目指して困難かつ挑戦的な創薬化学研究を展開している。具体的には計画した４つの課題に取り組んだ。その成果を以下に述べる。
1.レゾルビン創薬化学: RvE2に関しては、前年度合成したMe-CPRvE2のin vivo評価を実施し顕著な抗炎症活性を確認し、さらに種々のデオキシ体を合成した。RvE1に関しては、前年度確立した効率的な全合成経路に基づき、立体的自由度の大きいカルボキシル基末端部の配座制限誘導体を８種合成した。RvE3については、効率的な全合成法を確立し、さらに３種のデオキシ誘導体を合成した。合成した化合物の化学的及び生物学的安定性、さらに、菌体刺激したマウスにおけるin vivo抗炎症活性を評価実施し、母化合物に勝る誘導体の同定に成功した。
2.プロレニン受容体リガンド：プロレニン基本ミメティックをαヘリックスミメティクスへと展開した。即ち、αヘリックス構造を形成して制癌標的であるMDM2に結合するp53αを模倣するαヘリックスミメティクスを設計し、その基本的合成法を確立した。
3.核酸創薬：光学活性1,2,3型シクロプロパンヌクレオシドの合成法を確立した。具体的には誘導基関与型C-H活性化反応を経る炭素ユニットを導入し、それを足掛かりに核酸塩基の導入する一般法を確立するとともに、天然ヌクレオシドの3’位水酸基に相当する水酸基のシクロプロパンへの減炭反応を経る導入法を確立した。
4.低分子ライブラリー：既に創出したパイロットライブラリーのスクリーニングの結果、新規制がん標的として期待されているシグナル伝達性転写因子STAT３に対するヒットの同定に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
以下に述べるように、おおむね順調に研究が進展している。
1.レゾルビン創薬化学: RvE1、RvE2、RvE3のいずれについても、ほぼ予定通りに目的化合物を合成することができた。さらに、生体内炎症収束因子である母化合物を凌駕する抗炎症活性を有する類縁体の創出に成功した。
2.αヘリックスリガンド：既に創出したミメティック構造の活用として、αヘリックス構造を形成する制癌標的であるp53αを模倣するαヘリックスミメティクスを設計し、すでに合成法の確立に至った。さらに、リードスルー活性を有するネガマイシンの配座制限誘導体、あるいは、RaPIDシステムへの導入による環状ミメティクスへの展開を開始した。
3.核酸創薬：既に確立した誘導基関与型C-H活性化反応を鍵とする光学活性1,2,3型シクロプロパンヌクレオシドの合成法に基づき、実際にシクロプロパンヌクレオシドを合成中である。
4.低分子ライブラリー：既に創出したライブラリーのスクリーニングによって、有用な制がん標的であるSTAT３に対するヒットを同定した。本ヒットの構造活性相関研究を展開し、リード化合物の創出を目指す。
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| Strategy for Future Research Activity |
以下の通り、基本的には当初の計画に基づき研究を推進する。
1.レゾルビン創薬化学: RvE2に関しては、不安定な不飽和構造を芳香環で置換した安定等価体、さらに標的同定のためのプローブ型誘導体を合成する。RvE1に関しては、デオキシ体及びメチル基を導入した配座制限誘導体を合成する。RvE3については、安定等価体を設計・合成する。合成化合物の化学的及び生物学的安定性、さらに、菌体刺激したマウスにおけるin vivo抗炎症活性を評価する。さらに、前年度に引き続き、in vitro評価系の確立を目指す。
2.αヘリックスリガンド：既に創出したミメティック構造の活用を計る。具体的には、αヘリックス構造を形成する制癌標的であるp53αを模倣するαヘリックスミメティクス、リードスルー活性を有するネガマイシンの配座制限誘導体、RaPIDシステムへの導入による環状ミメティクスを設計・合成する。
3.核酸創薬：前年度に誘導基関与型C-H活性化反応を鍵とする光学活性1,2,3型シクロプロパンヌクレオシドの合成法を確立した。本法を用いて、実際にシクロプロパンヌクレオシドを合成するとともに抗ウイルス活性を評価する。
4.低分子ライブラリー：既に創出したライブラリーのスクリーニングによって、有用な制ガン標的であるSTAT３に対するヒットを同定した。本ヒットの構造活性相関研究を展開し、リード化合物の創出を目指す。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Cyclopropane-Based Peptidomimetics Mimicking Wide-Ranging Secondary Structures of Peptides: Conformational Analysis and Their Use in Rational Ligand Optimization2017
Author(s)
A. Mizuno, T. Kameda, T. Kuwahara, H. Endoh, Y. Ito, S. Yamada, K. Hasegawa, A. Yamano, M. Watanabe, M. Arisawa, S. Shuto
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Journal Title
Chem. Eur. J
Volume: 23
Pages: 14394-14409
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] シクロプロパンの構造特性に基づく膜透過性環状ペプチドの設計と合成2018
Author(s)
植村 真衣, 加藤 七海,松井 耕平, 桑原 智希, 渡邉 瑞貴, 福田 隼, 竹内 恒, 広川 貴次, 武隈 洋, 菅原 満, 周東 智
Organizer
日本薬学会第138年会
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