Regulation of erythropoiesis and macrophages by the heme signal

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H02506
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 五十嵐 和彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00250738)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 張替 秀郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50302146)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: ヘム / Bach1 / 赤血球 / マクロファージ / 質量分析

Outline of Annual Research Achievements

ヘムは酸素運搬や酸化還元反応に必須の補欠分子である。ヘムはタンパク質に安定に結合することでこれら機能を担うが、研究代表者らは、ヘムがリガンドとして転写因子Bach1およびBach2に結合し、遺伝子発現を調節するという、ヘムのシグナル分子としての機能（ヘムシグナル）を提唱してきた。Bach1ノックアウトマウスの解析から、Bach1は鉄欠乏時の赤血球分化、マクロファージ分化、そして獲得免疫系細胞分化に重要であることを示して来た。一方、Bach2はマクロファージ分化および活性化に関わることを見いだしてきたが、さらに赤芽球分化に関わる可能性も十分に考えられる。そこで、ヘムにより制御される遺伝子ネットワークの全貌を解明し、赤血球とマクロファージの間で比較・俯瞰することで、ヘムの遺伝子発現調節因子としての作用機構と生理・病理的意義を理解する。そして、「ヘムシグナル」という概念を確立する。
本年度は、野生型およびBach2/Bach1二重欠損マウスの造血幹細胞および前駆細胞の詳細な解析を実施し、これら転写因子が前駆細胞において骨髄球系特異的遺伝子およびそれらの上流転写因子CEBPファミリーの発現を抑制することでリンパ球への分化を促進することを明らかにした。さらに、赤芽球への分化においても、同様にBach2やBach1による骨髄球系遺伝子の抑制が運命決定に重要であることを見いだした。国際共同研究としてヘム代謝関連遺伝子の発現におけるBach1の重要性を報告した。また、Bリンパ球およびTリンパ球におけるBach2とBach1の機能について、総説論文をNature Review Immunology誌に国際共著として発表した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ケンブリッジ大学(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: ケンブリッジ大学
• [Int'l Joint Research] National Institute of Health/フロリダ州立大学医学部(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: National Institute of Health/フロリダ州立大学医学部
• [Int'l Joint Research] JNCASR(インド)
  • Country Name: INDIA
  • Counterpart Institution: JNCASR
• [Journal Article] BACH transcription factors in innate and adaptive immunity. (2017)
  • Author(s): Igarashi, K., Kurosaki, T. and Roychoudhuri, R.
  • Journal Title: Nature Rev. Immunol. Volume: 17 Pages: 437-450
  • DOI: 10.1038/nri.2017.26
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reductions in the mitochondrial ABC transporter Abcb10 affect the transcriptional profile of heme biosynthesis genes. (2017)
  • Author(s): Seguin, A., Takahashi-Makise, N., Yien, Y. Y., Huston, N. C., Whitman, J. C., Musso, G., Wallace, J. A., Bradley, T., Bergonia, H. A., Kafina, M. D., Matsumoto, M., Igarashi, K., Phillips, J. D., Paw, B. H., Kaplan, J., Ward, D. M.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 292 Pages: 16284-16299
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.797415
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bach2 represses the AP-1-driven induction of interleukin-2 gene transcription in CD4＋ T cells. (2017)
  • Author(s): Jang, F., Lee. H. R., Oh, A. R., Cha, J. Y., Igarashi, K. and Youn J.
  • Journal Title: BMB Rep. Volume: 50 Pages: 472-477
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The mTOR-Bach2 Cascade Controls Cell Cycle and Class Switch Recombination during B Cell Differentiation. (2017)
  • Author(s): Tamahara, T., Ochiai, K., Muto, A., Kato, Y., Sax, N., Matsumoto, M., Koseki, T. and Igarashi, K.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 37 Pages: e00418-17
  • DOI: 10.1128/MCB.00418-17
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages leading to pulmonary alveolar proteinosis. (2017)
  • Author(s): Ebina-Shibuya, R., Matsumoto, M., Kuwahara, M., Jang, K.J., Sugai, M., Ito, Y., Funayama, R., Nakayama, K., Sato, Y., Ishii, N., Okamura, Y., Kinoshita, K., Kometani, K., Kurosaki, T., Muto, A., Ichinose, M., Yamashita, M., and Igarashi, K.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 292 Pages: 18098-18112
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.808535
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulatory signatures of liver regeneration distilled by integrative analysis of mRNA, histone methylation, and proteomics. (2017)
  • Author(s): Sato, Y., Katoh, Y., Matsumoto, M., Sato, M., Ebina, M., Itoh-Nakadai, A., Funayama, R., Nakayama, K., Unno, M. and Igarashi, K.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 292 Pages: 8019-8037
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.774547
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glucocorticoid receptor signaling represses the antioxidant response by inhibiting histone acetylation mediated by the transcriptional activator NRF2. (2017)
  • Author(s): Alam, M.M., Okazaki, K., Nguyen, L.T., Ota, N., Kitamura, H., Murakami, S., Shima, H., Igarashi, K., Sekine, H. and Motohashi H.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 292 Pages: 7519-7530
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.773960
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Actin Family Proteins in the Human INO80 Chromatin Remodeling Complex Exhibit Functional Roles in the Induction of Heme Oxygenase-1 with Hemin. (2017)
  • Author(s): Takahashi, Y., Murakami, H., Akiyama, Y., Katoh, Y., Oma, Y., Nishijima, H., Shibahara, K.I., Igarashi, K. and Harata, M.
  • Journal Title: Front. Genet. Volume: 8 Pages: 17
  • DOI: 10.3389/fgene.2017.00017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Frequent downregulation of BACH2 expression in Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2017)
  • Author(s): Noujima-Harada, M., Takata, K., Miyata-Takata, T., Sakurai, H., Igarashi, K., Ito, E., Nagakita, K., Taniguchi, K., Ohnishi, N., Omote, S., Tabata, T., Sato, Y. and Yoshino, T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 108 Pages: 1071-1079
  • DOI: 10.1111/cas.13213
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic ablation of Bach1 gene enhances recovery from hyperoxic lung injury in newborn mice via transient upregulation of inflammatory genes. (2017)
  • Author(s): Ito, M., Nagano, N., Arai, Y., Ogawa, R., Kobayashi, S., Motojima, Y., Go, H., Tamura, M., Igarashi, K., Dennery, P.A. and Namba, F.
  • Journal Title: Pediatr. Res. Volume: 81 Pages: 926-931
  • DOI: 10.1038/pr.2017.17
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Iron-heme-Bach1 axis is involved in erythroblast adaptation to iron deficiency. (2017)
  • Author(s): Kobayashi, M., Kato, H., Hada, H., Itoh-Nakadai, A., Fujiwara, T., Muto, A., Inoguchi, Y., Ichiyanagi, K., Houjo, W., Tomosugi, N., Sasaki, H., Harigae, H. and Igarashi, K.
  • Journal Title: Haematologica Volume: 102 Pages: 454-465
  • DOI: 10.3324/haematol.2016.151043
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bach2 Controls Homeostasis of Eosinophils by Restricting the Type-2 Helper Function of T Cells. (2017)
  • Author(s): Sato, Y., Kato, H., Ebina-Shibuya, R., Itoh-Nakadai, A., Okuyama, R. and Igarashi, K.
  • Journal Title: Tohoku J. Exp. Med. Volume: 214 Pages: 175-182
  • DOI: 10.1620/tjem.241.175
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Bach2-Cebp gene regulatory network for the commitment of multipotent hematopoietic progenitors. (2017)
  • Author(s): Itoh-Nakadai, A., Matsumoto, M., Kato, H., Sasaki, J., Uehara, Y., Sato, Y., Ebina-Shibuya, R., Morooka, M., Funayama, R., Nakayama, K., Ochiai, K., Muto, A. and Igarashi, K.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 18 Pages: 2401-2414
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.029
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Single cell analysis of gene regulatory network in activated B cells. (2017)
  • Author(s): 武藤哲彦
  • Organizer: The 46th JSI annual meeting
• [Presentation] Bach1によるフェロトーシス誘導と細胞老化抑制による細胞運命の二極化 (2017)
  • Author(s): 西澤弘成
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [Presentation] ヘムシグナルによる天然変性タンパク質Bach2の制御機構と生理学的意義の解明 (2017)
  • Author(s): 松井（渡部）美紀
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [Presentation] 転写因子BACH1による酸化ストレス依存メラノーマ細胞増殖抑制機序 (2017)
  • Author(s): 松本光代
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [Presentation] 転写因子Bach1及びBach2の環境変化に応じた赤血球-ミエロイド分化制御 (2017)
  • Author(s): 加藤浩貴
  • Organizer: 第79回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 網羅解析を通して門脈結紮時における肝再生の分子メカニズムにせまる (2017)
  • Author(s): 松本光代
  • Organizer: NGS現場の会 第五回研究会
• [Presentation] Bach1 inhibits senescence through promoting ferroptosis. (2017)
  • Author(s): 西澤弘成
  • Organizer: Keystone Symposia - Aging and Mechanisms of Aging Related Diseases
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Deficiency of Bach2 results in improved tumor immunity by enhancing effector function in CD8+ T cells. (2017)
  • Author(s): 佐藤勇樹
  • Organizer: 76th Annual Meeting of Society For Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Investigation of the molecular mechanism of liver regeneration following portal vein branch ligation by the multi-omicsapproach (2017)
  • Author(s): 佐藤好宏
  • Organizer: The 117th Annual Congress of Japan Surgical Society
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp