To identify the mechanism of inflammatory bowel disease by using human microbe mono-associated mouse

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H02534
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長沼 誠 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (00265810)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患

Outline of Annual Research Achievements

原発性硬化性胆管炎(PSC)患者糞便中に健常者と比較しKlebsiella pneumonia, Proteus mirabillus, Enterococcus gallineumが検出された。人より分取した三菌を無菌マウスに移植すると(PSCマウス)、腸管にTh17細胞の増加を認め、肝臓にもpathogenic Th17細胞の誘導を認めた。さらにSSAの発現の肝臓内での優位な上昇を認めた。PSCマウスはPSC様の胆管炎を自然発症することはなかったが、DDC胆管炎モデルにおいてPSCマウスはSPFマウスと比較し肝機能の増悪を認め、本研究でPSC患者より分取した３菌を無菌マウスに使用することで新たなPSC-likeモデルの開発に成功した。PSCマウスの大腸局所でのFISHでの検討では、三菌の粘膜内への侵入、大腸粘膜内への侵入を観察し、腸管透過性の亢進を確認した。免疫難病とこれまで考えられていたPSCの病態に、Proteobacteria属のKlebsiella pneumonia菌が、”leaky gut”を誘導するという新規のメカニズムを明らかとした。また、PSCの病的なKlebsiella pneumonia菌は 腸管から腸管膜リンパ節へ移動し、全身の免疫反応に関与することを明らかとした。今後は、腸間膜リンパ節という司令塔がいかに肝臓免疫を惹起するのかを明らかとする必要がある。このように、本研究は、免疫抑制療法が無効という矛盾した免疫難病であるPSCが自己免疫疾患ではなく、細菌による慢性感染症という新たな概念につながる発見と位置づけている。さらにヒト疾患より分取した便を無菌マウスに移植し、さらに適切なモデルとすることで、ヒト疾患の病態解明につながる動物モデルが作成できることが明らかとなった。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Reconstruction of the Human Colon Epithelium In Vivo (2018)
  • Author(s): Sugimoto S, Ohta Y, Fujii M, Matano M, Shimokawa M, Nanki K, Date S, Nishikori S, Nakazato Y, Nakamura T, Kanai T, Sato T
  • Journal Title: Cell Stem Cell Volume: 2 Pages: 171-176
  • DOI: 10.1016/j.stem.2017.11.012.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Free cholesterol accumulation in liver sinusoidal endothelial cells exacerbates acetaminophen hepatotoxicity via TLR9 signaling. (2017)
  • Author(s): Teratani T, Tomita K, Suzuki T, Furuhashi H, Irie R, Hida S, Okada Y, Kurihara C, Ebinuma H, Nakamoto N, Saito H, Hibi T, Miura S, Hokari R, Kanai T.
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 4 Pages: 780-790
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.020.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intestinal Dysbiosis and Biotin Deprivation Induce Alopecia through Overgrowth of Lactobacillus murinus in Mice (2017)
  • Author(s): .Hayashi A, Mikami Y, Miyamoto K, Kamada N, Sato T, Mizuno S, Naganuma M, Teratani T, Aoki R, Fukuda S, Suda W, Hattori M, Amagai M, Ohyama M, Kanai T
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 7 Pages: 1513-1524
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.057.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Commensal Lactobacillus controls immune tolerance during acute liver injury in mice (2017)
  • Author(s): Nakamoto N, Amiya T, Aoki R, Taniki N, Koda Y, Miyamoto K, Teratani T, Suzuki T, Chiba S, Chu PS, Hayashi A, Yamaguchi A, Shiba S, Miyake R, Katayama T, Suda W, Mikami Y, Kamada N, Ebinuma H, Saito H, Hattori M, Kanai T
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 5 Pages: 1215-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.022.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of Indigo naturalis in a Multicenter Randomized Controlled Trial of Patients with Ulcerative Colitis (2017)
  • Author(s): .Naganuma M, Sugimoto S, Mitsuyama K, Kobayashi T, Yoshimura N, Ohi H, Tanaka S, Andoh A, Ohmiya N, Saigusa K, Yamamoto T, Morohoshi Y, Ichikawa H, Matsuoka K, Hisamatsu T, Watanabe K, Mizuno S, Suda W, Hattori M, Fukuda S, Hirayama A, Abe T, Watanabe M, Hibi T, Suzuki Y, Kanai T
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 4 Pages: 935-947
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.11.024.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 腸内細菌，腸管粘膜バリアの修飾を介した肝臓内免疫応答・免疫寛容誘導機序 (2017)
  • Author(s): 中本 伸宏，谷木 信仁，金井 隆典
  • Organizer: 第103回日本消化器病学会総会
• [Presentation] 原発性硬化性胆管炎の病態における腸内細菌の関与 (2017)
  • Author(s): 中本伸宏，谷木信仁，金井隆典
  • Organizer: 第59回日本消化器病学会大会