2016 Fiscal Year Annual Research Report
造血器腫瘍におけるポリコーム群複合体機能異常の病因論的意義の解明
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15H02544
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
岩間 厚志 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70244126)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仁田 英里子 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (80401123)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ポリコーム群複合体 / Pcgf1 / Kdm2b / 骨髄増殖性腫瘍 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タモキシフェン誘導的に造血細胞においてPcgf1遺伝子を欠損するマウスを用いてPcgf1の機能を解析した。興味深いことに、Pcgf1欠損マウスにおいては造血幹細胞・多能性前駆細胞が著明な骨髄球への分化の偏りを示し、野生型細胞と競合させるとPcgf1欠損マウス由来骨髄球細胞が末梢血において顕著に優位となる。また、約半数のマウスは脾臓などの髄外造血を伴う致死的な骨髄増殖性腫瘍様の病態を発症した。Pcgf1欠損造血幹細胞を骨髄球分化条件下で培養したところ、骨髄球増殖活性の顕著な増強を示した。このことは定常状態においてはPcgf1が造血幹細胞・多能性前駆細胞の骨髄球分化決定および骨髄球系細胞増殖の抑制因子として機能していることを示唆する。実際、RNA-Seqの結果から、骨髄球関連遺伝子群の発現が造血幹細胞・多能性前駆細胞において異所性に活性化していること、特に顆粒球分化において重要な役割を果たすC/EBP, C/EBP遺伝子の発現が脱抑制していることが明らかになった。主成分分析では、Pcgf1欠損多能性前駆細胞(MPP)が骨髄球前駆細胞（GMP、PreGM）様の発現パターンを示すことが示された。多能性前駆細胞のChIP-seqにおいて、これら骨髄球系遺伝子発現の活性化とPRC1.1の担うヒストン修飾であるH2AK119ub1レベルの減少との相関が確認され、PRC1.1がヒストン修飾を介して骨髄球系遺伝子発現の抑制に寄与していることが示唆された。Kdm2b欠損マウスもPcgf1欠損マウスと非常に類似した造血幹細胞の骨髄球分化傾向を示しており、この機能はPRC1.1に特徴的な機能と考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
Non-canonical PRC1遺伝子であるBcorとPcgf1, Kdm2bの遺伝子欠損マウスの解析を通して、造血におけるNon-canonical PRC1によるエピジェネティック制御の詳細が明らかになりつつある。予想以上にその機能破綻が造血器疾患発症につながることが明らかになりつつあり、進捗状況はよい。Non-canonical PRC1によるエピジェネティック制御機構が本研究によって解明されれば、これまでのCanonical PRC1やPRC2に関する成果と合わせて、より包括的なエピジェネティック制御の理解、ひいては造血器腫瘍発症機構の理解を可能にするものと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．PRC1.1による骨髄球分化制御とストレス反応性骨髄球産生との関連：造血システムは感染や炎症などのストレスを受けると、ストレスを収束させるために一時的に骨髄球を大量に産生する。Pcgf1は造血幹細胞・多能性前駆細胞の骨髄球系分化・増殖の抑制因子として機能することから、Pcgf1を含むPRC1.1が、このようなストレス反応性の骨髄球産生に関与している可能性が想定される。具体的には野生型マウスを感染や炎症などの種々のストレスに曝露し、骨髄球産生を誘導する。その際の造血幹細胞・前駆細胞における遺伝子発現・ヒストン修飾解析を行い、Pcgf1欠損マウスとの比較、検討を行う。PRC1.1の機能変化（抑制）がストレス反応性の骨髄球産生のスイッチとして機能している可能性について検証する。
２．PRC1.1機能破綻と造血器腫瘍：造血器腫瘍発症におけるBcorとPcgf1遺伝子の関与を検証する。まず、急性骨髄性白血病においてBCOR遺伝子変異はTET2遺伝子変異と高頻度で共存していることから、Bcor/Tet2欠損コンパウンドマウスを作成しその解析を行う。さらに、JAK2変異を有する骨髄線維症検体においてはPcgf1遺伝子の発現は減少傾向にあることが明らかになっている。そこで、Pcgf1欠損/JAK2V617Fコンパウンドマウスを用いて病態の進展におけるPcgf1遺伝子の寄与を明らかにする。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome.2017
Author(s)
Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K，Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 31
Pages: 861-871
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of non-hematopoietic genes.2016
Author(s)
Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y, and Iwama A.
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Journal Title
Blood
Volume: 128
Pages: 638-649
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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