うつ病の神経回路病態の解明とそのリモデリングに関わる基盤研究

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H02552
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 山脇 成人 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (40230601)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 淵上 学 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 助教 (40403571) ; 吉野 敦雄 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 特任助教 (90633727)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 脳神経疾患

Outline of Annual Research Achievements

ヒトを対象とした領域では、平成27年度に課題１）において抽出した“うつ病と健常を判別する神経回路”と、先行研究で想定されたうつ病の神経回路異常や動物実験で得られた知見とを比較し、うつ病症候との関連が強く示唆された前頭前野の領域をニューロフィードバック訓練のターゲットとして設定した。課題４）として倫理審査承認を得て健常人を対象とした探索的臨床研究に着手し、その結果、有害事象がみられないこと、および前頭前野の活動操作の実現性を確認することができた。
動物実験においては、平成27年度に課題2）において“内側前頭前野の興奮性神経細胞の活動亢進操作によって抑うつ関連行動が変化し、更に興奮性神経細胞を刺激する部位の微小な相違によって、抗うつ様行動と抑うつ様行動という真逆の行動変化（prelimbic cortex刺激で抑うつ様、infralimbic cortex刺激で抗うつ様）を惹起する”という結果を得ていた。平成28年度は、課題2）における神経活動操作による行動変化と相関する電気生理学的変化を検討した。結果として神経活動のスパイク増加は見られるものの抑うつ関連行動の変化とは相関は見られず、局所フィールド電位としての特定の周波数における電気活動の変化が行動変化と相関することを見出した。また、課題3）においてうつ病モデルラットの内側前頭前野における異常な神経活動をマルチユニット記録で解析を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

課題１）では、健常者と明らかに異なる結合異常を示すうつ病の神経回路を抽出し、課題４）として探索的臨床研究を開始して、抑うつの改善に関連する思考パターンの変化を認めている。課題２）では、細分化した脳部位刺激による行動変化のみならず、行動変化と相関する電気生理学的変化を見出した。また、課題3）として、モデルラットでの異常神経活動の解析を開始しており、残存する課題内容の遂行が速やかに行えると期待できる。

Strategy for Future Research Activity

課題２）における内側前頭前野からの投射先の刺激による行動実験を施行する。また、
課題３）として、うつ病モデルラットでの異常な神経活動を修正する神経活動操作を行い、抗うつ効果を検証する。また、神経活動変化による構造的可塑性として、樹状突起スパインの形態変化を、機能的可塑性としてBDNFの発現変化量を計測し、抑うつ/抗うつ効果の分子メカニズムを明らかにする。
課題４）として、既に設定した条件でのDecNef法を継続し、抑うつ症状改善の有効性を健常対照群と患者群で確認すると同時に、安全性についても評価を行う。