2015 Fiscal Year Annual Research Report
バイオインフォマティクスを用いたNav1.7阻害剤の創薬による新たな鎮痛戦略
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15H02562
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
川真田 樹人 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90315523)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 充彦 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (10263237)
杉山 由紀 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10468100)
上園 保仁 国立研究開発法人国立がん研究センター, がん患者病態生理研究分野, 分野長 (20213340)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ナトリウムチャネル1.7 / 無痛症 / 新規鎮痛薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Nav1.7の遺伝子のSCN9Aのミスセンス変異による無痛症の家系を長野県で発見した。本研究の目的は、この変異をもとに①Nav1.7の機能を決定している構造を解明し、②バイオインフォマティクスを用いてこの部位をターゲットとするNav1.7阻害薬を創薬し、③細胞・個体レベルの動物実験を経てヒトの臨床応用へと繋げることである。
平成27年度は（１）ミスセンス変異部位の同定、（２）Nav1.7変異遺伝子をトランスフェクションしたHEK細胞におけるNavの機能特性をパッチクランプで解析することを目的とした。
（１）に関しては、exon10の1144T>Gのポイントミューテーションにより、Phe→Valのアミノ酸変異が生じていることを無痛症家系のお二人の方で同定できた。またQuantitative sensory test (QST)により、熱性および機械性痛覚が欠如していることを確認できた。現在、これらお二人の皮膚パンチ検体の知覚神経にNavチャネルが発現していることを確認中である。
（２）HEK細胞におけるNavの機能解析は終了した。I-Vカーブからはnaive型のNav1.7とほぼ同等の機能を有しており、Ramp電流解析により、変異Nav1.7はnaive型に比べて有意に電流発生が抑制されていることが示された。現在、平成28年度に予定していた、後根神経節（DRG）細胞に変異Nav1.7をトランフフェクションし機能特性を調べる研究に移行している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成27年度は（１）ミスセンス変異部位の同定、（２）Nav1.7変異遺伝子をトランスフェクションしたHEK細胞におけるNavの機能特性をパッチクランプで解析することを目的としていたが、概ねこれらの研究は終了し、平成28年度に予定した（３）後根神経節（DRG）細胞に変異Navを発現させる実験を平成27年度後半から開始できた。さらに（４）平成29年度に予定しているNav1.7変異マウスの作成を前倒しで、平成27年度中に開始できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度には、後根神経節（DRG）細胞に変異Navを発現させ、変異Navの機能特性をDRGに対するパッチクランプ実験で確認する。並行して、Nav1.7変異マウスの作成を平成28年度中に終了させたい。その後、変異Nav1.7部をターゲットとした抗体、あるいは小分子（薬物）の開発へと移行したい。
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Research Products
(9 results)
