2016 Fiscal Year Annual Research Report
Glycopolymer nanomedicine based on the controlled polymerization
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15H03818
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
三浦 佳子 九州大学, 工学研究院, 教授 (00335069)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
星野 友 九州大学, 工学研究院, 准教授 (40554689)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 糖鎖高分子 / リビングラジカル重合 / レクチン / ブロック共重合体 / 分子認識 / ナノメディシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高分子の側鎖に糖鎖を結合させた、生体機能性高分子、糖鎖高分子について、リビングラジカル重合によって分子の構造を精密に制御して、特定タンパク質への結合の制御を行った。
１）リビングラジカル重合による糖鎖高分子の設計：糖鎖を認識するタンパク質（レクチン）は規則的に糖認識サイトが配置する多量体のタンパク質である。リビングラジカル重合を利用して糖鎖高分子の鎖長の制御、ブロック共重合体の導入によって、糖鎖間隔に適合した高分子を設計した。レクチンに対する蛍光消光試験を行ってタンパク質との結合を解析したところ、糖鎖間隔と長さを設計下高分子が特異的で強い結合を示すことを明らかにした。
２）リビングラジカル重合を利用した糖鎖高分子のナノメディシン：モノマーのラジカル反応性を明らかにした上で、クリックケミストリーによってオリゴ糖鎖を導入できるアクリルアミドを開発している。シアル酸オリゴ糖鎖を導入した高分子ではインフルエンザウイルスに対する強い阻害活性を示した。また、各種の糖を導入した糖鎖高分子を金基板上に固定化して展開することで、糖鎖高分子イメージングアレイを開発した。種々のレクチンを解析できることを明らかにした。
３）糖鎖高分子による細胞相互作用の解析：糖鎖高分子の強い生体分子認識能を利用することで、特定の細胞に対して強い相互作用を発揮する。マンノースを持つ糖鎖高分子をリビングラジカル重合によってブラシかすることで白血病細胞と強く相互作用することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに（１）長さを種々に変えた糖鎖高分子の合成、（２）分子鎖長と長さを種々に変化させた糖鎖高分子の合成を終えており、これらとタンパク質の分子認識の解析から、高分子のデザインによって分子認識性を制御できることを明らかにしてきた。また、高分子の医薬としての応用、再生医学分野への応用も検討してきている。そのため、計画書の時間スケールに対して、計画通り、おおむね順調に推移していると考えている。
ビニル系の高分子の設計で困難な点は、分子鎖の広がり、立体構造に多様性があり設計するのが難しいことである。過去にはこれに加えて、高分子の分子鎖長の制御自体にも大きな困難があったが、リビングラジカル重合の進展によって徐々に解消されつつある。そこで、高分子の精密設計を行うにあたって、高分子の分子鎖長と分子認識能機能をまず測定して、分子長さと分子認識性の相関性を明らかにして、半経験的に糖鎖高分子が設計できるように考えた。この情報をベースにすることで、２５mer, 50mer, 100merの糖鎖高分子のレクチン上での分子長さをおおよそ概算することができるようになっている。
また、糖鎖高分子の分子認識能は糖鎖が多数連なることによる多価効果が大きく関与している。多価効果を制御することで、実際のバイオテクノロジーへの応用が開ける。シアリルオリゴ糖を高分子に付加することで、インフルエンザウイルスへの阻害効果やヒト、トリに対する特異性を見出している。また、細胞の分割に役立てられることも明らかにしており、高分子の応用に対する基礎的知見を既に得ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、リビングラジカル重合を駆使することで、糖鎖高分子の合理的機能設計とナノメディシンへの応用を目指している。今後の研究推進については合成、生体機能の観点から以下のように進める。
１）糖鎖高分子の精密合成について
リビングラジカル重合を自由自在に駆使できるようにすることが本研究では重要である。これまでは主に、RAFＴリビングラジカル重合を基礎として研究を進めてきており、モノマーとしてはポストクリックケミストリーに適用できるモノマーを合成してきた。今後は、RAFTリビングラジカル重合法として、アクリルアミド、メタクリル酸の主鎖骨格のそれぞれに適合するようなRAFT剤の開発、またスターポリマーのように幾何学構造を制御できる高分子重合法の糖鎖高分子への適用を行っていく。また、糖鎖高分子は基本的に側鎖がバルキーであるから、重合が難しく側鎖官能基の導入もまた難しい。クリックケミストリーとともにエポキシドやチオールの反応を利用することで高分子の主鎖に直交する化学反応を取り入れて高分子を自由に作り上げる手法を開発する。
２）生体機能の開発について
本研究では高分子の大きさとタンパク質の大きさが良く適合する事を元にして、タンパク質との相互作用の解析を基本として機能の解析を行っている。これまでは、タンパク質の蛍光消光解析を元に機能を議論してきたが、表面プラズモンイメージングを用いて、網羅的な解析法の開発を行っていく。
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Research Products
(32 results)
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[Journal Article] A polymer nanoparticle with engineered affinity for a vascular endothelial growth factor (VEGF165)2017
Author(s)
Hiroyuki Koide,Keiichi Yoshimatsu,Yu Hoshino,Shih-Hui Lee,Ai Okajima,Saki Ariizumi, Yudai Narita,Yusuke Yonamine,Adam C. Weisman,Yuri Nishimura,Naoto Oku,Yoshiko Miura,Kenneth J. Shea
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Journal Title
Nature Chemistry
Volume: 9
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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