認知行動と精神神経疾患病態における大脳基底核神経回路機構とその破綻

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04275
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 疋田 貴俊 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (70421378)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 報酬学習 / 海馬 / 場所細胞

Outline of Annual Research Achievements

多くの精神神経疾患には認知行動障害が基礎症状として存在するが、その神経基盤は解明されていない。これまでに可逆的神経伝達阻止法などの新規に開発した神経回路制御法を用いて、報酬・忌避に基づく意思決定行動や薬物依存症などの精神障害の病態に関与する大脳基底核神経回路機構を同定してきた。そこで本研究においては、精神神経疾患の認知行動障害の神経基盤は神経回路制御異常であるとの仮説のもと、精神神経疾患モデルマウスの認知行動障害を分類し、その認知行動の神経回路制御機構を同定することで、認知行動障害の背景にある神経回路制御異常を明らかにすることを目的にしている。これにより、精神神経疾患の病態を神経回路という新しい視点から解明することで、精神神経疾患の治療法開発につなげることを目指している。
精神疾患モデルマウスとして変異型DISC1トランスジェニックマウスに対して、場所選好試験を行ったところ、報酬学習に障害を認めた。そこで、場所記憶を司る海馬CA1の場所細胞の神経活動記録を行ったところ、場所細胞の特性については変異型DISC1トランスジェニックマウスで変化は無かったが、場所選好試験中において報酬と関連づけたゴールにおいて野生型マウスで観察される報酬関連活動が、変異型DISC1トランスジェニックマウスでは消失していることを見いだした。このことは報酬学習に関連する神経回路の異常を示唆しており、今後の大脳基底核神経回路異常の探索につなげていく。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

精神神経疾患モデルマウスにおいて報酬学習の低下と、関連する海馬場所細胞の神経活動の変化を見いだした。一方、忌避行動を観察するための装置の故障により、研究費の一部を繰越し、翌年度にかけて研究を行った。ひきつづき、精神神経疾患モデルマウスの報酬・忌避活動の観察を続ける。

Strategy for Future Research Activity

精神神経疾患モデルマウスの認知行動障害を解析することによって、精神神経疾患に特異的な大脳基底核神経回路異常を同定する。特にタッチスクリーン認知学習装置を用いた認知行動課題を設定する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ジョンズ・ホプキンス大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: ジョンズ・ホプキンス大学
• [Journal Article] Role of PKA signaling in D2 receptor-expressing neurons in the core of the nucleus accumbens in aversive learning. (2015)
  • Author(s): Yamaguchi T, Goto A, Nakahara I, Yawata S, Hikida T, Matsuda M, Funabiki K, Nakanishi S
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Volume: 112 Pages: 11383-11388
  • DOI: 10.1073/pnas.1514731112
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nuclear-translocated glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase promotes poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation during oxidative/nitrosative stress in stroke. (2015)
  • Author(s): Nakajima H, Kubo T, Ihara H, Hikida T, Danjo T, Nakatsuji M, Shahani N, Itakura M, Ono Y, Azuma Y, Inui T, Kamiya A, Sawa A, Takeuchi T
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 290 Pages: 14493-14503
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.635607
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Converging models of schizophrenia - Network alterations of prefrontal cortex underlying cognitive impairments. (2015)
  • Author(s): Sakurai T, Gamo NJ, Hikida T, Kim S-H, Murai T, Tomoda T, Sawa A
  • Journal Title: Progress in Neurobiology Volume: 134 Pages: 178-201
  • DOI: 10.1016/j.pneurobio.2015.09.010
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pathway-specific Modulation of Nuclus Accumbens in Reward and Aversive Learning Behaviors and Drug Addiction via Selective Transmitter Receptors. (2015)
  • Author(s): 疋田貴俊
  • Journal Title: 日本神経精神薬理学雑誌 Volume: 35 Pages: 47-48
• [Journal Article] 大脳基底核神経回路機構における直接路と間接路の機能分離 (2015)
  • Author(s): 森田真規子、疋田貴俊
  • Journal Title: 日本神経精神薬理学雑誌 Volume: 35 Pages: 107-111
• [Presentation] DISC1変異マウス海馬における報酬関連活動の減弱 (2016)
  • Author(s): 林勇一郎、澤明、疋田貴俊
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-23
• [Presentation] Subregion-specific striatal pathway control of Pavlovian associative learning. (2016)
  • Author(s): Macpherson T, Morita M, Sawa A, Hikida T
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-23
• [Presentation] ドーパミンD2L受容体は視覚弁別課題の認知学習に重要である (2016)
  • Author(s): 森田 真規子、ワン ヤンヤン、笹岡 俊邦、澤 明、疋田 貴俊
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-23
• [Presentation] 精神疾患におけるドーパミン神経ネットワーク機構 (2016)
  • Author(s): 疋田 貴俊
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-11
  • Invited
• [Presentation] 報酬と忌避の意志決定の機構解析 (2015)
  • Author(s): 疋田 貴俊
  • Organizer: 平成27年度包括脳ネットワーク冬のシンポジウム
  • Place of Presentation: 一橋大学一橋講堂（東京都）
  • Year and Date: 2015-12-17
  • Invited
• [Presentation] Nucleus accumbens plays a role in arm choice behavior in the rodent gambling test. (2015)
  • Author(s): Mizoguchi H, Inutsuka A, Hikida T, Yamanaka A, Yamada K.
  • Organizer: 平成27年度包括脳ネットワーク冬のシンポジウム
  • Place of Presentation: 一橋大学一橋講堂（東京都）
  • Year and Date: 2015-12-17
• [Presentation] Social isolated DISC1 mutant mice displayed high sensitivity to chronic cocaine exposure and rolipram treatment (2015)
  • Author(s): Hikida T, Morita M, Niwa M, Kuroiwa A, Macpherson T, Itou T, Shuto T, Sotogaku N, Niwa M, Sawa A, Nishi A
  • Organizer: 54th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: フロリダ（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2015-12-06 – 2015-12-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ドーパミンD2L受容体は視覚弁別学習に関与する。 (2015)
  • Author(s): 森田 真規子、笹岡 俊邦、Yanyan Wang,澤 明、疋田 貴俊
  • Organizer: BMB2015, 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-05
• [Presentation] Dopamine D2L receptors influence visual discrimination task on the touchscreen system. (2015)
  • Author(s): Morita M, Wang Y, Sasaoka T, Sawa A, Hikida T
  • Organizer: International Symposium on Prediction and Decision Making 2015
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都）
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-11-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] D2L receptors of the striatal indirect pathway control behavioral flexibility in a place learning task. (2015)
  • Author(s): Macpherson T, Morita M, Wang Y, Sasaoka T, Sawa A, Hikida T
  • Organizer: International Symposium on Prediction and Decision Making 2015
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都）
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-11-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impaired hippocampal reward-related activity in the DISC1 mutant mice. (2015)
  • Author(s): Hayashi Y, Sawa A, Hikida T
  • Organizer: Neuroscience 2015
  • Place of Presentation: シカゴ（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2015-10-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 薬物依存形成における大脳基底核神経回路機構 (2015)
  • Author(s): 疋田 貴俊
  • Organizer: 平成27年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-10-11 – 2015-10-13
  • Invited
• [Presentation] 快・不快情報に基づく行動選択における大脳基底核神経回路機構 (2015)
  • Author(s): 疋田 貴俊
  • Organizer: 平成27年度生理学研究所研究会 情動の多次元的理解に基づく行動原理の探求
  • Place of Presentation: 生理学研究所（愛知県・岡崎市）
  • Year and Date: 2015-10-07 – 2015-10-08
  • Invited
• [Presentation] Cocaine-induced behavioral sensitization is regulated by PDE4 in social stressed DISC1 mutant mice. (2015)
  • Author(s): Hikida T, Morita M, Macpherson T, Itou T, Niwa M, Kuroiwa M, Sawa A, Nishi A.
  • Organizer: 第37回日本生物学的精神医学会・第45回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] Role of PDEs in alteration of dopamine signaling after isolation stress in DISC1 mutant mice. (2015)
  • Author(s): Kuroiwa M, Shuto T, Sotogaku N, Morita M, Sawa A, Hikida T, Nishi A.
  • Organizer: 第37回日本生物学的精神医学会・第45回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] Cocaine-induced behavioral sensitization is regulated by PDE4 in social stressed DISC1 mutant mice (2015)
  • Author(s): Morita M, Macpherson T, Itou T, Niwa M, Kuroiwa M, Nishi A, Sawa A, Hikida T
  • Organizer: 第３８回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] FEZ1 regulates autophagy and promotes against neuropsychiatric manifestation. (2015)
  • Author(s): Sumitomo A, Saka A, Mauchi S, Hikida T, Sakurai T, Nakayama KI, Sawa A, Tomoda T
  • Organizer: 第３８回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] Role of PDEs in response of cAMP/PKA signaling to isolation stress in DISC1 mutant mice. (2015)
  • Author(s): Kuroiwa M, Shuto T, Sotogaku N, Morita M, Sawa A, Hikida T, Nishi A.
  • Organizer: 第３８回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] The direct striatal pathway is necessary for the attribution of incentive salience to reward-predictive cues. (2015)
  • Author(s): Macpherson T, Morita M, Sawa A, Hikida T.
  • Organizer: 第３８回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] Impaired hippocampal reward-related activity in the DISC1 mutant mice. (2015)
  • Author(s): Hayashi Y, Sawa A, Hikida T.
  • Organizer: 第３８回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31