2017 Fiscal Year Annual Research Report
Pathogenic mechanisms of Cushing disease caused by gain-of-function USP8 mutations
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15H04293
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
駒田 雅之 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (10225568)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ユビキチン / 脱ユビキチン化酵素 / エンドサイトーシス / 受容体ダウンレギュレーション / 腫瘍 / クッシング病 / 脳下垂体 / ACTH |
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| Outline of Annual Research Achievements |
60人の日本人Cushing病患者から外科切除した脳下垂体腫瘍におけるUSP8遺伝子の14-3-3タンパク質結合モチーフRSYSSPコード領域の変異を調べた結果、21人（35%）の腫瘍においてヘテロ体細胞変異を見出した。この結果は、USP8変異によるCushing病の発症機構の詳細な解析が、わが国におけるCushing病（厚生労働省の特定疾患に指定）の治療法を確立する上で非常に重要であることを示すものである。
Cushing病で見出されるUSP8変異体は14-3-3タンパク質結合能を喪失した結果、14-3-3結合部位の近傍にユビキチン結合タンパク質STAMが結合するようになり、この変異型USP8-STAM複合体が高効率に基質タンパク質を脱ユビキチン化することを見出した。USP8は種々の膜タンパク質を脱ユビキチン化し、それらの分解を抑制することが知られている。変異型USP8はEGF受容体やバソプレシン受容体V1bを過度に脱ユビキチン化して安定化することにより、EGFに応答した細胞増殖シグナルやバソプレシンに応答したACTH分泌誘導シグナルを促進した。一方、奇妙なことにUSP8の変異を持つ下垂体腫瘍は持たない腫瘍に比べ細胞増殖能が低いが、その原因として変異型USP8がソマトスタチン受容体SSTR2/5を安定化してソマトスタチンの細胞増殖抑制活性を高めていることも示した。
USP8-STAM複合体や上にあげた変異型USP8の基質タンパク質はクッシング病の治療薬開発における標的候補になる可能性がある。今後、さらなる研究によりクッシング病の病態解明と治療法開発に貢献したい。
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| Research Progress Status |
平成29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] The integral function of the endocytic recycling compartment is regulated by RFFL-mediated ubiquitylation of Rab11 effectors.2019
Author(s)
Sakai Ryohei, Fukuda Ryosuke, Unida Shin, Aki Misaki, Ono Yuji, Endo Akinori, Kusumi Satoshi, Koga Daisuke, Fukushima Toshiaki, Komada Masayuki, Okiyoneda Tsukasa
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Journal Title
Journal of Cell Science
Volume: 132(3)
Pages: 228007
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line.2018
Author(s)
Furuta Haruka, Yoshihara Hidehito, Fukushima Toshiaki, Yoneyama Yosuke, Ito Akihiro, Worrall Claire, Girnita Ada, Girnita Leonard, Yoshida Minoru, Asano Tomoichiro, Komada Masayuki, Kataoka Naoyuki, Chida Kazuhiro, Hakuno Fumihiko, Takahashi Shin-Ichiro
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 9(74)
Pages: 33871-33883
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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