Pathogenic mechanisms of Cushing disease caused by gain-of-function USP8 mutations

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 15H04293
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: Komada Masayuki 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (10225568)
• Research Collaborator: Fukushima Toshiaki ; Endo Akinori ; Kawaguchi Kohei
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: ユビキチン / 脱ユビキチン化酵素 / エンドサイトーシス / 受容体ダウンレギュレーション / 腫瘍 / クッシング病 / 脳下垂体 / ACTH

Outline of Final Research Achievements

Cushing’s disease, one of intractable diseases, is caused by the hypersecretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from pituitary tumors. In this study, we showed that the gene encoding deubiquitinating enzyme USP8 is frequently mutated in the pituitary tumors of Japanese Cushing’s disease patients. Mechanistically, the mutation induces the increased interaction of USP8 with ubiquitin-binding protein STAM, thereby enhancing USP8 enzyme activity. The mutated form of USP8 excessively deubiquitinates some membrane proteins including EGF receptor, vasopressin receptor V1b and somatostatin receptor SSTR2/5, and affects corticotroph proliferation and hormone secretion.

Free Research Field

細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

日本人Cushing病患者で高頻度にUSP8遺伝子に変異が起きているという今回の研究結果は、USP8変異によるCushing病の発症機構の詳細な解析が、わが国におけるCushing病の治療法を確立する上で非常に重要であることを示すものである。また、USP8の遺伝子変異がACTH産生細胞の増殖やホルモン産生に影響する分子メカニズムの一部が明らかとなったことは、未だに特効薬のないCushing病の治療にとって、治療薬開発のための分子基盤を示した成果だと言える。従って、本研究成果は、Cushing病の発症メカニズムの解明に貢献しただけではなく、治療薬開発にも役立つと考えられ、社会的意義は非常に高い。