Analysis of molecular mechanism underlying de novo colorectal tumorigenesis pathway

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04299
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 英一郎 札幌医科大学, 医学部, 講師 (60567915) ; 甲斐 正広 札幌医科大学, 医学部, 講師 (80260777)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 大腸がん / 大腸腺腫 / 鋸歯状病変 / DNAメチル化 / 遺伝子変異 / 診断マーカー

Outline of Annual Research Achievements

我々は昨年度までの解析から、新規大腸がん関連遺伝子を複数同定した。その中から早期大腸腫瘍および大腸がんにおいて高頻度にメチル化するDGKG、SMOC1に着目し、解析を進めた。
DGKGは大腸がん細胞株において高頻度にDNAメチル化により発現抑制され、その発現回復は大腸がん細胞の増殖・遊走・浸潤を抑制した。マイクロアレイ解析の結果、DGKGは大腸がん細胞において細胞周期やDNA複製に関連する遺伝子発現に大きな影響を与えることが分かった。またDGKGは大腸がん細胞においてRac1活性を抑制した。これらのメカニズムを介して、DGKGが大腸がん細胞の増殖や遊走能の制御に関わっていることが示唆された(Mol Carcinog, 2017)。
また我々は、SMOC1が大腸鋸歯状腺腫(traditional serrated adenoma)において高頻度にメチル化していることを明らかにした。SMOC1メチル化はKRAS変異およびCIMP-lowと強く相関し、従来のadenoma-carcinomaシークエンスや、sessile serrated adenoma/polypに由来するMSIがんとは異なる発がんパスウェイに関与していると考えられた。さらに我々はSMOC1がSSA/PとTSAを鑑別するマーカーとなりうることを明らかにした(Oncotarget, 2017)。
さらにこれまでの分子解析結果を、大腸内視鏡所見・病理所見と統合的に検討した。その結果、Ⅱ型ピットパターンの亜分類(Type II-O, Type II-L)と、大腸早期病変におけるKRAS/BRAF変異、DNAメチル化(CIMP)との相関を明らかにした(Gastrointest Endosc, 2017; Dis Dis Sci, 2018)。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Subtypes of the Type II Pit Pattern Reflect Distinct Molecular Subclasses in the Serrated Neoplastic Pathway. (2018)
  • Author(s): Aoki H, Yamamoto E, Yamano HO, Sugai T, Kimura T, Tanaka Y, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Nakaoka M, Yoshida Y, Harada T, Sudo G, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Niinuma T, Kai M, Nojima M, Suzuki H, Nakase H.
  • Journal Title: Dig Dis Sci Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1007/s10620-018-5016-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epigenetic silencing of SMOC1 in traditional serrated adenoma and colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Aoki H, Yamamoto E, Takasawa A, Niinuma T, Yamano HO, Harada T, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Tanaka Y, Yoshida Y, Aoyama T, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Kai M, Sawada N, Sugai T, Nakase H, Suzuki H.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 4707-4721
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.23523.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Downregulation of miR-186 is associated with metastatic recurrence of gastrointestinal stromal tumors. (2017)
  • Author(s): Niinuma T, Kai M, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, Maruyama R, Nobuoka T, Nishida T, Kanda T, Hasegawa T, Tokino T, Sugai T, Shinomura Y, Nakase H, Suzuki H.
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 14 Pages: 5703-5710
  • DOI: doi: 10.3892/ol.2017.6911.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epigenetic silencing of diacylglycerol kinase gamma in colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Kai M, Yamamoto E, Sato A, Yamano HO, Niinuma T, Kitajima H, Harada T, Aoki H, Maruyama R, Toyota M, Hatahira T, Nakase H, Sugai T, Yamashita T, Toyota M, Suzuki H.
  • Journal Title: Mol Carcinog Volume: 56 Pages: 1743-1752
  • DOI: doi: 10.1002/mc.22631.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification and characterization of a metastatic suppressor BRMS1L as a target gene of p53. (2017)
  • Author(s): Koyama R, Tamura M, Nakagaki T, Ohashi T, Idogawa M, Suzuki H, Tokino T, Sasaki Y.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 108 Pages: 2413-2421
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13420.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of the DNA methylation level of cancer-related genes in colorectal cancer and the surrounding normal mucosa. (2017)
  • Author(s): Sugai T, Yoshida M, Eizuka M, Uesugii N, Habano W, Otsuka K, Sasaki A, Yamamoto E, Matsumoto T, Suzuki H.
  • Journal Title: Clin Epigenetics Volume: 9 Pages: 55
  • DOI: doi: 10.1186/s13148-017-0352-4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endoscopic and molecular characterization of colorectal sessile serrated adenoma/polyps with cytologic dysplasia. (2017)
  • Author(s): Tanaka Y, Yamano HO, Yamamoto E, Matushita HO, Aoki H, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Nakaoka M, Yoshida Y, Eizuka M, Sugai T, Suzuki H, Nakase H.
  • Journal Title: Gastrointest Endosc Volume: 86 Pages: 1131-1138.e4
  • DOI: doi: 10.1016/j.gie.2017.05.006.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular alterations in colorectal adenomas and intramucosal adenocarcinomas defined by high-density single-nucleotide polymorphism arrays. (2017)
  • Author(s): Eizuka M, Sugai T, Habano W, Uesugi N, Takahashi Y, Kawasaki K, Yamamoto E, Suzuki H, Matsumoto T.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 52 Pages: 1158-1168
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-017-1317-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular subtypes of colorectal cancers determined by PCR-based analysis. (2017)
  • Author(s): Sugai T, Eizuka M, Takahashi Y, Fukagawa T, Habano W, Yamamoto E, Akasaka R, Otuska K, Matsumoto T, Suzuki H.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 108 Pages: 427-434
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13164.
• [Journal Article] Genetic differences stratified by PCR-based microsatellite analysis in gastric intramucosal neoplasia. (2017)
  • Author(s): Sugai T, Sugimoto R, Habano W, Endoh M, Eizuka M, Tsuchida K, Yamamoto E, Kawasaki K, Yanai S, Matsumoto T, Suzuki H.
  • Journal Title: Gastric Cancer Volume: 20 Pages: 286-296
  • DOI: doi: 10.1007/s10120-016-0616-2.
• [Journal Article] Genome-wide analysis of DNA copy number alterations in early and advanced gastric cancers. (2017)
  • Author(s): Arakawa N, Sugai T, Habano W, Eizuka M, Sugimoto R, Akasaka R, Toya Y, Yamamoto E, Koeda K, Sasaki A, Matsumoto T, Suzuki H
  • Journal Title: Mol Carcinog Volume: 56 Pages: 527-537
  • DOI: doi: 10.1002/mc.22514.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of molecular alterations in laterally spreading tumors of the colorectum. (2017)
  • Author(s): Sugai T, Habano W, Takagi R, Yamano H, Eizuka M, Arakawa N, Takahashi Y, Yamamoto E, Kawasaki K, Yanai S, Ishida K, Suzuki H, Matsumoto T.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 52 Pages: 715-723
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-016-1269-y.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 大腸がんにおけるDiacylglycerol kinase γのエピジェネティックな不活化 (2017)
  • Author(s): 甲斐正広、山本英一郎、佐藤亜紀子、山野泰穂、新沼猛、北嶋洋志、原田拓、青木敬則、仲瀬裕志、菅井有、鈴木拓
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 新規大腸がん線維芽細胞関連遺伝子の同定 (2017)
  • Author(s): 沼田有斗、萬顕、山本英一郎、新沼猛、北嶋洋志、甲斐正広、青木敬則、若杉英樹、時野隆至、仲瀬裕志、菅井有、鈴木拓
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 大腸がんにおける腫瘍血管内皮関連遺伝子の同定 (2017)
  • Author(s): 萬顕、山本英一郎、沼田有斗、新沼猛、北嶋洋志、甲斐正広、青木敬則、若杉英樹、時野隆至、仲瀬裕志、菅井有、鈴木拓
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] SMOC1のエピジェネティックなサイレンシングは大腸鋸歯状腺腫の発育進展に関与する (2017)
  • Author(s): 青木敬則、山本英一郎、高澤啓、新沼猛、山野泰穂、原田拓、萬顕、北嶋洋志、甲斐正広、澤田典均、仲瀬裕志、菅井有、鈴木拓
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 大腸腺腫の表面構造が反映する腫瘍内不均一性 (2017)
  • Author(s): 山本英一郎、山野泰穂、青木敬則、新沼猛、甲斐正広、佐々木泰史、時野隆至、菅井有、仲瀬裕志、鈴木拓
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 消化管間質腫瘍においてエピジェネティックに制御される長鎖non-coding RNAの探索 (2017)
  • Author(s): 新沼猛、北嶋洋志、山本英一郎、甲斐正広、仲瀬裕志、時野隆至、今井浩三、鈴木拓
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 慢性胃炎および胃癌に関する長鎖noncoding RNAの同定と機能解析 (2017)
  • Author(s): 北嶋洋志、丸山玲緒、山本英一郎、新沼猛、青木敬則、甲斐正広、時野隆至、今井浩三、仲瀬裕志、鈴木拓
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会