2015 Fiscal Year Annual Research Report
新規アンドロゲン応答遺伝子同定による前立腺癌の細胞シグナル解析
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15H04300
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
山田 源 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (80174712)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 前立腺癌 / アンドロゲン / エンハンサー / アンドロゲンレセプター / 発現制御 / 雄性化 / ホルモン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
男性ホルモンの標的遺伝子である転写因子MafBを核として前立腺癌細胞並びに胎児組織における細胞シグナル応答を解析した。男性ホルモンレセプターがMafB遺伝子近傍のプロモーター、エンハンサーにおいて結合するパターンを示す細胞株を検索した。前立腺癌細胞株LnCapにおいて、MafB上流及び3’UTR領域を含むコンストラクトが外来のDHTに応答する事が判明した(Endocrinology,2016)。更に3’UTR領域のコンストラクト及びプロモーター領域解析の結果を総合し、3’UTR領域がアンドロゲン依存性エンハンサーである事がわかった。ヒトの男性ホルモンシグナルに関連した発生異常である尿道下裂症の原因として他のMafBファミリー遺伝子においてもUTR遺伝子変異が報告されている。このように男性ホルモン依存性疾患の関わりが示唆されつつある。
次に、男性ホルモン依存性のLnCap細胞株においてMafB遺伝子の発現を確認した。SiRNAによる抑制により同細胞株の形態が細胞突起を失ったラウンドシェイプ になる事が明らかになりつつある。MafB遺伝子を介した男性ホルモン依存性の細胞骨格系への制御の可能性が示唆された。同細胞並びに男性ホルモン依存性の胎児間葉から採取した下流遺伝子の網羅的解析を行い、細胞骨格系遺伝子を含む下流遺伝子を探索している。又、MafBは強力なアンドロゲンであるDHT(ジヒドロテステステロン)の標的である可能性も想定されていた。DHTは、SRD(5αリダクターゼ)によって転換され産生される。興味ある事にSRD発現に性差がある事も示唆された。雄化の性質を示す間葉組織と癌細胞においてDHTが如何に局所的に標的遺伝子を制御するか、Bmp,Wntを含めた他の因子シグナルが作用するか、さらに解析を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2014年-2016年、本研究の初期段階において、既にPNAS 2014、Endocrinology 2014 2報、Differentiation 2015、Endocrinology 2016の論文等を含み順調に業績が発表されており、当初の計画以上に進展している。
また、ヨーロッパの国際性分化ミーティングシンポジスト講演（DSD 2015)等複数行っており、順調な研究進行状況を反映している。
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| Strategy for Future Research Activity |
アンドロゲンシグナル及びBmpやWntを含む細胞増殖因子シグナルによる男性ホルモン標的遺伝子に対する協調的な発現制御機構を更に解明する。
続いてそのような協調的な発現制御が如何に細胞増殖の変化や細胞レベルでの特質の変化に繋がるかミュータントマウス及び前立腺癌細胞の生物学的な解析を更に進める。
Bmp、Wnt信号系が細胞骨格系蛋白やECM（細胞外マトリックス）蛋白系、更にMMP等の発現制御をする例等が知られている。そのような候補分子に対してDHT、アンドロゲンがその発現をどのように協調しつつ調節するか、統合的に解明する。
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