2015 Fiscal Year Annual Research Report
高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬耐性克服に関する研究
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15H04307
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
石岡 千加史 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (60241577)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 雅信 東北大学, 大学病院, 講師 (00447161)
高橋 信 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20431570)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構を明らかにし、この治療耐性を克服するための方策を探索することにある。この治療耐性の分子機構の解明と治療モデル探索のため、具体的な研究項目として平成27年度に以下を計画し実施した。
１．P-DIRECT研究で集めた患者由来大腸癌組織の全エキソーム解析、網羅的メチローム解析、網羅的遺伝子発現解析および網羅的miRNA解析データを統合解析中である。現時点でほぼ全ての症例の解析が終了し、次年度以降に統合解析を実施する。特に、特定の遺伝子構造異常、遺伝子発現異常、およびシグナル伝達経路異常（既知の治療耐性因子であるRAS遺伝子変異を含む）と治療耐性との関連を探索する予定である。
２．大腸癌細胞株を用いた治療耐性の分子機構の検証するために、各種大腸癌細胞株用いて、高DNAメチル化型大腸癌細胞（HCT-116, SW48, RKO）が抗EGFR抗体薬に対して治療耐性になる分子機構種々検討したが、現時点では直接的な分子機構は不明である。今後、既知の治療耐性因子であるRAS遺伝子変異による治療耐性との類似性と相違性を比較検討する予定である。
３．抗EGFR抗体薬耐性克服の治療モデルを探索する目的で、エピジェネティック修飾薬剤であるDNMT阻害薬（アザシチジン）による高DNAメチル化型大腸癌細胞の抗EGFR抗体薬耐性の解除を検討したが、耐性解除は確認できなかった。現在、アザシチジンの投与量やがん細胞のDNA脱メチル化の状態の詳細を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記の３つの研究項目のうち、１は概ね順調に進捗している。２と３に関しては進捗したが、現時点では期待された成果に至っていない。２と３に関しては、現在、研究計画をさらに継続することで新しい知見を得る予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の目的は、高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構を明らかにし、この治療耐性を克服するための方策を探索することにある。
１．臨床検体の網羅的分子解析で得られた結果から、次年度に統合解析を行うことにより、抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構の一端をつかむことが可能であると考えている。また、新たな展開として、この統合解析データが新たな免疫療法の標的探索に繋がる可能性が有り、国内他大学と既に共同研究に発展させることができた。
２．大腸癌細胞株を用いた治療耐性の分子機構の検証研究に関しては、１．の結果を待って臨床検体での治療耐性にヒントを得て、培養細胞における体制機構の検証に役立てる予定です。
３．抗EGFR抗体薬耐性克服の治療モデルを探索する目的で、エピジェネティック修飾薬剤であるDNMT阻害薬（アザシチジン）による高DNAメチル化型大腸癌細胞の抗EGFR抗体薬耐性の解除を検討したが、耐性解除は確認できなかった。現在、アザシチジンの投与量やがん細胞のDNA脱メチル化の状態の詳細を検討中である。また、他のエピジェネティック修飾薬剤（HDAC阻害薬）の修飾効果を調べる予定である。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] DNA methylation status as a biomarker of anti-EGFR treatment for metastatic colorectal cancer2015
Author(s)
Ouchi, K.，Takahashi, S.，Yamada, Y.，Tsuji, S.，Tatsuno, K.，Takahashi, H.，Takahashi, N.，Takahashi, M.，Shimodaira, H.，Aburatani, H.，Ishioka, C.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 106
Pages: 1722-1726
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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