2015 Fiscal Year Annual Research Report
MAPK/ERK経路の異常を指標にして難治性がんを標的破壊するウイルス療法の開発
| Project/Area Number |
15H04310
|
|---|
| Research Institution | Tottori University |
|---|
Principal Investigator |
中村 貴史 鳥取大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70432911)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 癌 / ウイルス療法 / トランスレーショナルリサーチ / 遺伝子治療 / バイオテクノロジー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
癌ウイルス療法は、ウイルスが本来持っている癌細胞に感染後、癌組織内で増殖しながら死滅させるという性質を利用する方法である。これまで、MAPK/ERK経路の異常を指標にして、癌特異的に増殖し破壊するワクシニアウイルスMDRVVの開発に成功した。
そこで本研究では、容易に他臓器に転移する難治性悪性腫瘍に対する新規癌ウイルス療法の確立を目指す。１）膵臓癌の癌幹細胞を用いた肺、又は肝臓転移モデルマウスにおいてMDRVVの抗癌効果と安全性を評価する。又、２）痘瘡ワクチン接種歴がある癌患者でもMDRVVの全身投与により転移した腫瘍へ到達する可能性を検証するとともに、３）癌細胞における本経路の様々な遺伝子異常とMDRVVの増殖性の関係を明らかにする。さらに、４）MDRVVの増殖・伝播に関わる宿主因子の同定とそのバイオマーカーとしての有用性の検証や、５）癌免疫療法との併用による抗癌効果の増強を試みる。
本年度は、１）に関して、これまで腹膜播種モデルに使用していたウミシイタケルシフェラーゼ発現ヒト膵臓癌細胞株AsPC-1から、抗ヒトCD44v9抗体により濃縮した癌幹細胞分画を用いて、静脈内投与で肺転移、又は脾臓内投与で肝転移モデルマウスを構築し、全身投与されたMDRVVは腫瘍に到達し、腫瘍特異的増殖に伴って抗癌効果を発揮することを実証した。２）に関して、癌患者の血清中で高い抗体価を示したのは15人中で2人のみで、それら以外の13人の血清では中和活性は見られなかった。これより痘瘡ワクチン接種を受けた癌患者の大部分に対してMDRVVの全身投与による治療戦略の妥当性が示唆された。４）に関して、ヒト卵巣癌細胞株（MDRVVの感受性が低い）と、そのパクリタキセル耐性株（MDRVVの感受性が高い）において、マイクロアレイによる網羅的解析結果より発現変動が見られた遺伝子を評価するためのベクターを構築した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究項目１）に関しては、癌転移モデルマウスの構築、及びMDRVVの抗癌効果を実証する研究目標は達成した。
研究項目２）に関しては、臨床検体を用いて評価する研究目標は達成した。
研究項目３）に関しては、癌患者の手術検体より採取した腫瘍の組織片培養、初代細胞培養、及びスフェア培養系を構築中であり、やや遅れている。
研究項目４）に関しては、マイクロアレイによる解析結果より発現変動が見られた遺伝子を評価するためのベクターを構築する研究目標は達成した。
研究項目５）に関しては、当初より研究項目１の抗癌効果が実証されてからの開始を計画したので、次年度からの開始である。
上記により、当初の研究計画にそって、おおむね順調に進展している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
研究項目１）に関しては、構築した癌転移モデルマウスにおいて、MDRVVの薬効における用量－反応関係の明確化、及び安全性を評価する。
研究項目２）に関しては、臨床検体を用いた評価を継続して実施する。
研究項目３）に関しては、癌患者の手術検体より採取した腫瘍の組織片培養、初代細胞培養、及びスフェア培養系を確立し、MDRVVの増殖性と遺伝子異常の関係を解析する。
研究項目４）に関しては、構築したベクターを用いて、MDRVVの増殖・伝播に関わる宿主因子の候補遺伝子を発現、又はノックダウンすることによって、各遺伝子がウイルス増殖・伝播に重要な役割を果たすかを判定する。
研究項目５）に関しては、癌免疫療法との併用による抗癌効果の増強のため、腫瘍反応性リンパ球の活性化を誘導するサイトカインや刺激性の共シグナル、さらに腫瘍微小環境の免疫抑制メカニズムを阻害する分子を発現する免疫制御型MDRVVを作出する。免疫制御型MDRVVを感染させた腫瘍細胞における各遺伝子の発現をELISAによって確認するとともに、ウイルスの増殖・腫瘍溶解性をMDRVVと比較検討する。
|
Research Products
(11 results)
